Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Hämophilie A ist die häufigste Form der Hämophilie. Die Prävalenz wird auf etwa 1 von 6.000 im männlichen Geschlecht geschätzt. Die Erkrankung tritt vorwiegend im männlichen Geschlecht auf, kann aber auch weibliche Trägerinnen der krankheitsverursachenden Mutationen betreffen, wobei das klinische Bild in der Regel milder ist.

Im Allgemeinen treten die Blutungsanomalien auf, wenn die betroffenen Säuglinge zu laufen beginnen. Neugeborene mit Hämophilie sind jedoch dem Risiko von intra- und extrakraniellen Blutungen und anderen Blutungskomplikationen ausgesetzt. Der Schweregrad der klinischen Manifestationen hängt bei beiden Geschlechtern vom Ausmaß des Faktor-VIII-Mangels ab. Liegt die biologische Aktivität des Faktors VIII unter 1 IU/dL, ist die Hämophilie schwer und äußert sich durch häufige spontane Blutungen und abnorme Blutungen nach Bagatellverletzungen, Traumata, Operationen oder Zahnextraktionen (schwere Hämophilie A). Liegt die biologische Aktivität des Faktors VIII zwischen 1 und 5 IU/dL, liegt eine mittelschwere Hämophilie vor, die sich durch abnormale Blutungen nach kleineren Verletzungen oder nach Trauma, Operation oder Zahnextraktion auszeichnet, wobei Spontanblutungen selten sind (mittelschwere Hämophilie A). Liegt die biologische Aktivität des Faktors VIII zwischen 5 und 40 IU/dL, handelt es sich um eine leichte Hämophilie mit abnormalen Blutungen nach kleineren Verletzungen oder nach Trauma, Operation oder Zahnextraktion, aber ohne Spontanblutungen (leichte Hämophilie A). Patienten können auch als Patienten mit milder Hämophilie A bezeichnet werden, wenn sie einen FVIII-Wert von >40 IU/dL und eine DNA-Veränderung im F8-Gen haben und eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist: (i) ein Familienmitglied hat die gleiche DNA-Veränderung und einen FVIII-Wert von <40 IU/dL, wobei die DNA-Veränderung in <1% der Bevölkerung vorkommt; und (ii) die DNA-Veränderung ist in internationalen Datenbanken als mit Hämophilie A und <40 IU/dL FVIII assoziiert aufgeführt. Blutungen treten am häufigsten in Gelenken (Hämarthrosen) und Muskeln (Hämatome) auf, können aber nach einem Trauma oder einer Verletzung an jeder Stelle auftreten. Spontanhämaturie ist ein häufiges und sehr charakteristisches Zeichen der Erkrankung.

Hämophilie A wird durch Mutationen im F8-Gen (Xq28) verursacht, das den Gerinnungsfaktor VIII kodiert.

Die Diagnose wird aufgrund der verlängerten Gerinnungszeit (aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aPTT) vermutet und kann durch Messung der Faktor-VIII-Aktivität und des Antigenspiegels bestätigt werden.

Zur Differentialdiagnose gehören das von-Willebrand-Syndrom (VWD), einschließlich des Typs 2N VWD, und andere Gerinnungsanomalien, die zu verlängerten Gerinnungszeiten führen, insbesondere der kombinierte Faktor V- und Faktor VIII-Mangel.

Die pränatale Diagnose an Chorionzotten oder Amnionzellen ist schnell und informativ, wenn die familiäre, ursächliche Mutation bekannt ist. Die Kenntnis des familiären Mutationsstatus beim Fötus ermöglicht die Vorbereitung der Geburt und eine frühzeitige medizinische Versorgung des Neugeborenen.

Die Vererbung ist X-chromosomal rezessiv, und für betroffene Familien wird eine genetische Beratung empfohlen. Bei einer Trägerin besteht ein 50%iges Risiko, dass männliche Nachkommen betroffen sind, und ein 50%iges Risiko, dass alle weiblichen Nachkommen Träger sind. Insgesamt besteht bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 %, dass das Baby ein männlicher Nachkomme mit Hämophilie ist, und ein Risiko von 25 %, dass das Baby ein heterozygoter weiblicher Nachkomme ist.

Die Behandlung erfolgt in multidisziplinären, auf Hämophilie spezialisierten Zentren. Die einfachste Therapie ist die Substitution des fehlenden Faktors VIII mit aus Plasma gewonnenen oder rekombinanten Faktor-VIII-Konzentraten. Die Behandlung kann nach einer Blutung oder prophylaktisch zur Verhinderung von Blutungen erfolgen. Die häufigste Komplikation ist die Bildung hemmender Antikörper gegen den verabreichten Gerinnungsfaktor. In jüngster Zeit wurden biotechnologisch hergestellte Faktor-VIII-Produkte mit verlängerter Halbwertszeit und faktorfreie Therapeutika wie Emicizumab (ein bispezifischer Antikörper, der die Funktion von Faktor VIIIa nachahmt) zugelassen. Emicizumab ist zur Blutungsprophylaxe bei Hämophilie A mit und ohne Inhibitoren zugelassen. Weitere Therapien, die nicht auf dem Faktor beruhen, sowie die Gentherapie befinden sich in der Entwicklung. Chirurgische Eingriffe, insbesondere orthopädische Operationen, sind möglich, sollten aber in spezialisierten Zentren durchgeführt werden.

Unbehandelt nimmt die schwere Hämophilie A einen schweren Verlauf. Eine unzureichende oder falsche Behandlung von rezidivierenden Hämarthrosen und Hämatomen führt zu körperlichen Beeinträchtigungen mit schweren Behinderungen, die mit Versteifungen, Gelenkdeformitäten und körperlicher Behinderung einhergehen. Mit den heutigen Behandlungsansätzen (Frühprophylaxe) können diese Komplikationen jedoch vermieden werden und die Prognose ist günstig. Die häufigsten Todesursachen sind Blutungen, HIV- und HCV-Infektionen sowie Lebererkrankungen.

Aktualisiert am: März 2022 - Gutachter : Pr Yesim DARGAUD | EuroBloodNet*

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