Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Sie macht weniger als 10% der Fälle von SM aus. Die Schätzungen der weltweiten Prävalenz liegen zwischen 1/250.000-400.000

ASM kann in jedem Lebensalter auftreten, betrifft aber hauptsächlich Erwachsene und sehr selten Kinder. Sie äußert sich in Form von Organfunktionsstörungen, die mit der Invasion von Mastzellen (C-Findings) und der intensiven Freisetzung von Mediatoren einhergehen, einschließlich Synkopen, wiederkehrenden Hitzewallungen, Diarrhö, Schmerzen und Organvergrößerungen. Zu den C-Findings gehören Knochenmarkdysfunktion, palpable Hepatomegalie mit Leberfunktionsstörung, Aszites und/oder portale Hypertension, Skelettbeteiligung mit großen osteolytischen Läsionen und/oder pathologischen Frakturen, palpable Splenomegalie mit Hypersplenismus und Malabsorption mit Aszites. Die Patienten zeigen keine Anzeichen einer hämatologischen Nicht-Mastzell-Erkrankung. Eine Hautbeteiligung ist etwas seltener als bei der indolenten SM. Die schwerwiegendsten Komplikationen sind der lebensbedrohliche anaphylaktische Schock und die Umwandlung in eine Mastzellleukämie (MCL). Die Krankheit kann langsam oder schnell fortschreiten. Bei Patienten mit raschem Krankheitsverlauf steigen die Tryptasewerte im Serum rasch an, Multiorganschäden treten in kurzer Zeit auf (oder verschlimmern sich) und eine rasche Progression zur MCL ist häufig. Aufgrund des letztgenannten Phänomens wird die MSA mit > 5 % MC im BM-Abstrich als MSA in Transformation bezeichnet.

Die Ätiologie ist unklar, aber es gibt Hinweise auf eine aktivierende Mutation des KIT-Gens (meist D816V) in Mastzellen und manchmal in hämatopoetischen Nichtmastzelllinien. Zusätzliche und wiederkehrende somatische Mutationen in anderen Genen wurden bei ASM berichtet; Zu den am häufigsten betroffenen Genen gehörenTET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, N/KRAS und CBL und seltener EZH2, IDH2, ETV6, U2AF oder SF3B1. Diese Defekte tragen zur Aggressivität der Erkrankung bei, insbesondere bei Patienten mit mehreren Mutationen.

Die Diagnose von SM wird anhand der Konsenskriterien der WHO (Weltgesundheitsorganisation) gestellt. Die Krankheit wird dann nach dem Vorhandensein von B- und C-Befunden kategorisiert. Zu den Merkmalen der ASM gehören ein BM-Abstrich mit <20 % MC und ein oder mehrere C-Befunde. In schnell fortschreitenden Fällen ist der prozentuale Anteil von MC in den BM-Abstrichen von großer prognostischer Bedeutung und in der Regel stark erhöht (>5%).

Differentialdiagnosen sind alle Ursachen einer Zytopenie (Myelofibrose, Myelodysplasie und andere hämatologische Malignome) und andere Anomalien mit JAK2-Mutationen, die durch den Nachweis der Mastzelleninfiltration des Knochenmarks und einer aktivierenden KIT-Mutation ausgeschlossen werden.

Die Behandlung erfolgt kontinuierlich mit einer nicht zielgerichteten oder einer zielgerichteten zytoreduktiven Therapie. Zu den nicht zielgerichteten Therapien gehören Interferon (IFNalpha), das bei einer Untergruppe von Patienten wirksam sein kann, und Cladribin (2CdA), das hohe und manchmal lang anhaltende Ansprechraten ermöglicht. Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) wird nur selten eingesetzt und ist Patienten im guten Allgemeinzustand mit einem geeigneten Spender vorbehalten. Wenn sie jedoch anwendbar ist, führt die allogene Stammzelltransplantation häufig zu guten Ansprechraten und kompletten Remissionen. Midostaurin, das die D816V-Mutante hemmt (zugelassen in Europa und den USA), gilt als Standardtherapie der ersten Wahl bei ASM. Es ist wirksam, führt aber nicht zu vollständigen hämatologischen Remissionen. Midostaurin kann auch für Patienten nützlich sein, die vor einer Allo-SCT ein Debulking benötigen oder bei denen eine Behandlung mit 2CdA oder IFNalpha versagt hat. Andere TKIs wie Imatinibmesylat oder Masitinib können für die wenigen Patienten ohne KITD816V-Mutation indiziert sein. Die symptomatische Behandlung erfolgt hauptsächlich mit Antihistaminika (Anti-H1 und Anti-H2). Jodhaltige Kontrastmittel sollten nur begrenzt eingesetzt werden.

Die Prognose ist in der Regel ungünstig mit einer medianen Überlebenszeit von 2 bis 4 Jahren. Aufgrund der schnellen Progression zu MCL haben ASM-Patienten mit einer MC-Zahl im BM-Abstrich von mehr als 5 % ein schlechteres Ergebnis mit einer geringeren Überlebensrate und einem kürzeren progressionsfreien Überleben als Patienten mit weniger als 5 %. Darüber hinaus ist das Vorhandensein von Mutationen in anderen kritischen Zielgenen, insbesondere SRSF2, ASXL1, RUNX1, mit einem Fortschreiten der Erkrankung und einer schlechten Prognose verbunden.

Aktualisiert am: Juni 2020 - Gutachter : Pr Michel AROCK