Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Elle représente moins de 10 % des cas de MS et sa prévalence dans le monde est de l'ordre de 1/250 000 à 1/400 000.

La mastocytose systémique agressive (MSA) peut survenir à tout âge, principalement chez les adultes et très rarement chez les enfants. En effet, le dysfonctionnement des organes est dû à l'envahissement mastocytaire massif (critères diagnostiques C) et à la libération intense de médiateurs entraînant syncope, flushs récurrents, diarrhée, douleurs, organomégalie. Parmi les critères diagnostiques C figurent, notamment, un dysfonctionnement de la moelle osseuse, une hépatomégalie repérable à la palpation avec altération de la fonction hépatique, une ascite et/ou une hypertension portale, une atteinte squelettique avec d'importantes lésions ostéolytiques et/ou des fractures pathologiques, une splénomégalie repérable à la palpation avec hypersplénisme et une malabsorption avec ascite. Les patients ne présentent pas de signes de maladie hématologique non mastocytaire. L'atteinte cutanée est légèrement moins fréquente que dans le cas d'une MS indolente. Parmi les complications les plus graves, figurent le choc anaphylactique potentiellement fatal et l'évolution vers une leucémie à mastocytes (LMC). La progression de la maladie peut être lente ou rapide. En cas de progression rapide, les taux de tryptase sérique augmentent rapidement, causant ou aggravant en peu de temps les dommages subis par plusieurs organes, et précipitant souvent l'évolution vers une LMC. C'est pourquoi, lorsque le nombre de mastocytes médullaires est supérieur à 5 %, on parle d'une MSA en transformation.

L'étiologie n'est pas bien comprise, mais les preuves abondent dans le sens d'une mutation activatrice de KIT, la plus fréquente étant la D816V, dans les mastocytes et parfois dans des lignées hématopoïétiques non mastocytaires. D'autres mutations somatiques récurrentes d'autres gènes ont été signalées dans les cas de MSA ; les gènes les plus souvent affectés sont notamment TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, N/KRAS et CBL et, moins souvent, EZH2, IDH2, ETV6, U2AF ou SF3B1. Ces anomalies contribuent à l'agressivité de la maladie, en particulier chez les patients présentant plusieurs mutations.

Le diagnostic de la MS est établi selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La maladie est ensuite classée en fonction de la présence des critères diagnostiques B et C. La MSA se caractérise par un infiltrat mastocytaire dans la biopsie médullaire inférieure à 20 % et un ou plusieurs critères diagnostiques C. Dans les cas à progression rapide, le nombre de mastocytes médullaires, généralement très élevé (supérieur à 5 %), est d'une importance majeure pour le pronostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter toutes les causes de cytopénies (myélofibrose, myélodysplasie et autres hémopathies malignes) et d'autres types anormaux de mutation de JAK2, que l'on peut exclure par la détection de l'infiltration de la moelle osseuse par des mastocytes de type néoplasique et une mutation activant le KIT.

Le patient reçoit un traitement cytoréducteur continu, non ciblé ou ciblé. L'interféron (IFNalpha), qui peut être efficace chez certains patients, et la cladribine (2CdA), qui donne des taux de réponse élevés et parfois durables, font partie des traitements non ciblés. La transplantation de cellules souches allogéniques (allo-SCT), réservée aux patients en bonne santé ayant un donneur approprié, est rarement pratiquée, mais permet souvent d'obtenir de bons taux de réponse et une rémission complète. La midostaurine (ayant obtenu une AMM en Europe et aux États-Unis), qui inhibe le porteur de la mutation D816V, est considérée comme le traitement standard de première ligne. Malgré son efficacité, le traitement n'induit pas de rémissions hématologiques complètes. La midostaurine peut également être utile chez les patients ayant besoin d'une réduction tumorale avant la transplantation de cellules souches allogéniques ou ne répondant pas au traitement par 2CdA ou IFNalpha. D'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase, à savoir, le mésilate d'imatinib ou imatinib, peuvent être indiqués chez les quelques patients ne présentant pas la mutation KITD816V. Le traitement symptomatique se fait principalement par antihistaminiques (anti-H1 et anti-H2). L'utilisation d'agents de contraste iodés doit être limitée.

Le pronostic est généralement défavorable avec une survie médiane comprise entre deux et quatre ans. En raison de la progression rapide vers une LMC, chez les patients atteints de la MSA présentant un nombre de mactocytes médullaires supérieur à 5 %, le pronostic est moins bon, et la durée de survie ainsi que la durée de survie sans progression sont réduites par rapport aux patients présentant un nombre de mactocytes médullaires inférieur à 5 %. En outre, des mutations d'autres gènes cibles critiques, en particulier SRSF2, ASXL1, RUNX1, contribuent à une progression plus rapide et à un mauvais pronostic.

Dernière mise à jour : juin 2020 - Editeur(s) expert(s) : Pr Michel AROCK