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La malattia colpisce 1/5.000 1/-10.000 pazienti di tutte le età, trattati con antipsicotici o altri antagonisti dei recettori della dopamina centrale (D2), con un rapporto maschi-femmine di 2:1. Nel passato sono stati documentati tassi d'incidenza più elevati. Oggi l'incidenza è più bassa grazie ai nuovi antipsicotici meno competitivi che causano sintomi meno gravi, in particolare la clozapina.

Nel 16% circa dei pazienti, la sindrome esordisce nelle 24 ore successive all'avvio del trattamento antipsicotico, nel 66% durante la prima settimana e, più raramente, nei primi 30 giorni o successivamente nel quadro di trattamenti continuativi. I segni clinici comprendono l'ipertermia, la rigidità muscolare e i tremori, le alterazioni dello stato mentale e la disfunzione del sistema autonomo. Inoltre, i pazienti possono presentare abbondante sudorazione, tachicardia, tachipnea, pressione sanguigna labile, acidosi, incontinenza e livelli elevati di creatina chinasi (CK) e transaminasi nel siero, secondari alla rabdomiolisi, con il rischio di sviluppare insufficienza renale. Dopo l'esordio, i sintomi perdurano in media 7-10 giorni dall'interruzione dei farmaci scatenanti, con un picco d'intensità nelle prime 72 ore. I fattori di rischio comprendono episodi precedenti di NMS, l'estrema stanchezza fisica, l'agitazione, la disidratazione, una precedente catatonia, l'uso di restrizioni, l'assunzione di dosi elevate di farmaci altamente competitivi, forme parenterali acute di antipsicotici e l'aumento rapido dei dosaggi degli antipsicotici.

Si ritiene che la sindrome sia causata da un blocco acuto del recettore della dopamina centrale. Tutti gli agenti antipsicotici, tipici o atipici, possono scatenare la sindrome, ma gli antipsicotici competitivi (aloperidolo, flufenazina) si associano più spesso alla malattia. Si ritiene che siano correlati alla sindrome anche altri agenti antidopaminergici usati in contesti non psichiatrici (metoclopramide, proclorperazina, droperidol) ed agenti di deplezione della dopamina (tetrabenazina).

La diagnosi si basa sui segni clinici nel quadro di un trattamento con agenti antidopaminergici e sull'esclusione di altre eziologie attraverso i test di laboratorio e la diagnostica per immagini. L'aumento dei valori della CK è aspecifico, ma spesso correla con la disfunzione muscolare della NMS. La possibilità di una diagnosi di NMS può essere valutata con i criteri dell'International Expert Consensus (IEC), basati su punteggi di priorità assegnati ai segni clinici maggiori (esposizione agli antipsicotici, ipertermia, rigidità, alterazioni dello stato mentale, aumento dei livelli di CK, ecc.). Un punteggio complessivo di soglia ≥74 secondo i criteri IEC garantisce una sensibilità del 69,6% e una specificità del 90,7% nella diagnosi della NMS.

La diagnosi differenziale è fondamentale e si pone con l'ipertermia maligna da anestesia, la sindrome da serotonina, la sindrome parkinsonismo-iperpiressia, l'ictus da calore, la catatonia maligna idiopatica, le infezioni (sepsi, meningite, encefalite), le malattie autoimmuni (encefalite limbica con anticorpi anti-recettore NMDA, cerebrite da lupus), il delirium tremens, lo stato epilettico, l'intossicazione da salicilati, le endocrinopatie, l'ictus e i traumi cerebrali.

Si raccomanda l'immediata interruzione del trattamento con antipsicotici e l'avvio di trattamenti sintomatici (ripristino dei volumi e abbassamento della temperatura). Non sono disponibili terapie specifiche per la malattia. Sono stati documentati alcuni miglioramenti in pazienti trattati empiricamente (in base alla fenomenologia, alla gravità e alla durata dei sintomi) con le benzodiazepine, con alcuni agenti dopaminergici (bromocriptine, amantadina), con il dantrolene (nei pazienti con ipertermia estrema, rigidità e rabdomiolisi) e con la terapia elettroconvulsiva. Si raccomanda un monitoraggio attento per la prevenzione dell'insufficienza cardiorespiratoria, dell'insufficienza renale, della polmonite da aspirazione e delle coagulopatie. Possono rendersi necessarie la ventilazione meccanica e la dialisi.

Dopo la sospensione del trattamento con antipsicotici per via orale, nei casi meno complessi la malattia si risolve entro 1-2 settimane. Tuttavia, la sindrome è potenzialmente letale. Il decesso può avvenire a causa di un arresto cardiorespiratorio improvviso, della polmonite da aspirazione, della formazione di emboli polmonari, dell'insufficienza renale mioglobinurica e di coaguli intravascolari diffusi. Il tasso di mortalità è stimato in 5-10%; gli esiti sono maggiormente sfavorevoli nel caso di assunzione di antipsicotici competitivi, con l'avanzare dell'età e in presenza di malattie cardiorespiratorie preesistenti. La maggior parte dei pazienti guarisce completamente; tuttavia sono stati descritti rari pazienti con sindromi amnestiche, malattie extrapiramidali e cerebellari, neuropatia periferica, miopatia e contratture.

Ultimo aggiornamento: aprile 2019 - Revisore(i) esperto(i): Dr Henry ROSENBERG