Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) survient chez 1/5 000 à 10 000 patients traités par des antipsychotiques ou d'autres antagonistes des récepteurs dopaminergiques (D2) à l'activité centrale (tous les groupes d'âge confondus ; selon certaines études, le sex-ratio hommes:femmes étant de 2:1 ; des taux d'incidence plus élevés ayant été rapportés par le passé). L'utilisation d'antipsychotiques nouvelle génération, de moindre puissance, permet de baisser l'incidence, ainsi que la gravité des symptômes, en particulier concernant la clozapine.

Chez environ 16 % des patients, le syndrome survient dans les 24 heures suivant le début du traitement par antipsychotiques, chez 66 % des cas au cours de la première semaine et, plus rarement, au cours des 30 jours ou à la suite d'un régime médicamenteux stable. La maladie se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire et des tremblements, une altération de l'état mental et un dysfonctionnement du système nerveux autonome. Les autres signes peuvent inclure une diaphorèse, une tachycardie, une tachypnée, une pression artérielle labile, une acidose, une incontinence et un taux élevé de la créatine kinase (CK) sérique et des transaminases libérées à la suite de la rhabdomyolyse avec risque d'insuffisance rénale. Une fois déclarés, les symptômes persistent en moyenne 7 à 10 jours après l'arrêt des médicaments déclencheurs administrés par voie orale, avec un pic d'intensité dans les 72 premières heures. Les facteurs de risque sont les épisodes antérieurs de SMN, l'épuisement physique, l'agitation, la déshydratation, la catatonie préexistante, l'utilisation de moyens de contention physique, l'administration de fortes doses, des médicaments très puissants, des formes parentérales aiguës d'antipsychotiques et une augmentation soudaine du dosage des antipsychotiques.

Le syndrome serait dû à un blocage excessif des récepteurs centraux de la dopamine. Tous les agents antipsychotiques, typiques ou atypiques, peuvent déclencher le syndrome, bien que des antipsychotiques puissants (halopéridol, fluphénazine) soient le plus souvent en cause. C'est également le cas des bloqueurs de dopamine utilisés dans des contextes non psychiatriques (métoclopramide, prochlorpérazine, dropéridol) et des agents de déplétion de la dopamine (tétrabénazine).

Le diagnostic repose sur les signes cliniques du syndrome apparaissant dans le cadre d'un traitement par agents bloquants de la dopamine, à l'exclusion d'autres causes à écarter après une investigation approfondie moyennant les analyses biologiques et l'imagerie. Bien qu'un taux élevé de CK soit souvent en lien avec un dysfonctionnement musculaire dans le SMN, il ne s'agit pas d'un signe spécifique. La probabilité d'un diagnostic de SMN peut être évaluée à l'aide des critères du Consensus international d'experts (CEI), basés sur les scores de priorité attribués aux principales caractéristiques cliniques (exposition aux antipsychotiques, hyperthermie, rigidité, altération de l'état mental, élévation du taux de la CK, etc.) Un score correspondant au seuil de ≥ 74 par rapport aux critères de l'IEC offre une sensibilité de 69,6 % et une spécificité de 90,7 % dans le diagnostic du SMN.

Le diagnostic différentiel est de première importance. Il vise à écarter l'hyperthermie maligne de l'anesthésie, le syndrome sérotoninergique, le parkinsonism hyperpyrexia syndrome, les coups de chaleur, la catatonie maligne idiopathique, les infections (septicémie, méningite, encéphalite), les troubles auto-immuns (encéphalite limbique avec anticorps anti-récepteur N-méthyl-D-aspartate, neurolupus), le delirium tremens, l'état épileptique, l'intoxication par les salicylates, les endocrinopathies, les accidents vasculaires cérébraux et le traumatisme cérébral.

L'arrêt immédiat d'antipsychotiques et les mesures de soutien (réanimation volumétrique, refroidissement physique) sont essentiels à la prise en charge. Les traitements spécifiques ne sont pas éprouvés. Des bénéfices dans des cas traités empiriquement sur la base de la phénoménologie, de la gravité et de la durée des symptômes avec des benzodiazépines, des agents dopaminergiques (bromocriptine, amantadine), le dantrolène (dans les cas d'hyperthermie extrême, de rigidité et de rhabdomyolyse) et la thérapie électroconvulsive ont été rapportés. Une surveillance régulière de l'insuffisance cardiorespiratoire, de l'insuffisance rénale, de la pneumonie par aspiration et des coagulopathies est impérative. Une assistance ventilatoire et une dialyse peuvent être nécessaires.

Après l'arrêt des psychotropes par voie orale, les symptômes se résorbent généralement en une à deux semaines dans la plupart des cas peu compliqués. Cependant, le syndrome est toujours potentiellement létal. Le décès survient en cas d'arrêt cardiorespiratoire soudain, de pneumonie par aspiration, d'embolie pulmonaire, d'insuffisance rénale myoglobinurique ou de coagulation intravasculaire disséminée. Le taux de mortalité est estimé entre 5 et 10 %, la probabilité d'effets indésirables étant plus élevée en lien avec les antipsychotiques puissants, l'âge avancé et les maladies cardiorespiratoires préexistantes. La plupart des patients se rétablissent complètement, mais des syndromes amnésiques, des atteintes du système extrapyramidal et une atteinte cérébelleuse, une neuropathie périphérique, une myopathie et des contractures ont été rapportés dans de rares cas.

Dernière mise à jour : avril 2019 - Editeur(s) expert(s) : Dr Henry ROSENBERG