Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

HbH tritt vor allem bei Menschen südostasiatischer, nahöstlicher und mediterraner Abstammung auf. Die genaue Prävalenz ist nicht bekannt, aber die Prävalenz bei Neugeborenen-Screening-Programmen in den USA wird auf 1:14.000 geschätzt, wobei Menschen südöstlicher Herkunft am häufigsten betroffen sind.

Die klinischen Symptome sind sehr variabel und entwickeln sich im Allgemeinen in den ersten Lebensjahren. Die ersten Anzeichen werden möglicherweise erst bei hämatologischen Routineuntersuchungen festgestellt. Die Patienten haben eine variable mikrozytäre hypochrome hämolytische Anämie, die keine oder nur gelegentliche Bluttransfusionen während infektiöser Episoden, Exposition gegenüber Oxidationsmitteln oder Schwangerschaft erfordert. Eine Splenomegalie ist häufig. Nicht-deletionäre Formen der Alpha-Thalassämie sind typischerweise durch eine schwerere Anämie, Splenomegalie, Hepatomegalie, Cholelithiasis, Wachstumsverzögerung und verminderte Knochendichte gekennzeichnet und erfordern früher und häufiger Transfusionen. Bei nicht-deletionären Formen können in seltenen Fällen skelettale Veränderungen auftreten, die hauptsächlich das Gesicht betreffen. Eine Eisenüberladung entwickelt sich sekundär durch eine erhöhte Eisenresorption im Darm, auch wenn keine Transfusion erfolgt.

Die HbH-Krankheit wird in der Regel durch die Inaktivierung von drei Alpha-Globin-Allelen verursacht, was zu einer Unterproduktion der Alpha-Globin-Ketten des Hb führt, wobei Beta-4-Tetramere (HbH) gebildet werden. HbH-Tetramere haben eine hohe Affinität zu Sauerstoff, sind sehr instabil und fallen als toxische Heinz-Körper aus, die in reifen roten Blutkörperchen vorherrschen und eher zu einer vorzeitigen Hämolyse als zu einer ineffizienten Erythropoese führen. Sie ist bei oxidativem Stress erhöht, was die Hyperhämolyse erklärt, die mit einer Infektion oder der Einnahme von oxidierenden Medikamenten einhergeht. Die Krankheit wird in der Regel durch compound-heterozygote oder homozygote Varianten in einem der Alpha-Globulin-Gene (HBA1 und HBA2; 16p13.3) verursacht, begleitet von einer heterozygoten Mutation im anderen Gen. In einigen Fällen ist die Krankheit auf homozygote Varianten in HBA2 zurückzuführen. Der Schweregrad der Krankheit hängt mit ihrer molekularen Grundlage zusammen: Patienten mit nicht-deletionären Formen der HbH-Krankheit, wie z. B. der Constant-Spring-Mutation, sind schwerer betroffen als Patienten mit den üblichen deletionären Formen.

Bei Säuglingen oder Kindern mit leichter bis mittelschwerer mikrozytärer hypochromer hämolytischer Anämie und Hepatosplenomegalie sollte die HbH-Krankheit in Betracht gezogen werden. Heinz-Körperchen können in Blutausstrichen durch Kresylblau-Färbung nachgewiesen werden. Die biochemische Analyse des Hämoglobins zeigt das Vorhandensein von HbH (5-30 %). Die Diagnose wird durch einen genetischen Test bestätigt.

Zu den Differentialdiagnosen gehören andere hämolytische Anämien und das Alpha-Thalassämie-X-chromosomale Intelligenzminderung-Syndrom (ATRX).

Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn zuvor bei einem Familienmitglied eine schwere Form der HbH-Krankheit festgestellt wurde.

Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Die genetische Beratung hängt vom Genotyp der Eltern ab. Das Wiederholungsrisiko für die Nachkommen beträgt 25 %.

Bei der häufigeren milderen Form können die Patienten gelegentlich Bluttransfusionen benötigen. In schwereren Fällen sind regelmäßige Transfusionen erforderlich. Eine Splenektomie sollte nur bei manifestem Hypersplenismus durchgeführt werden, da sie mit vermehrten thromboembolischen und infektiösen Komplikationen verbunden ist. Die Eisenüberladung sollte ab dem Jugendalter durch eine Magnetresonanztomographie der Leber überwacht werden. Eine Eisenchelation ist bei allen Patienten mit Hämosiderose angezeigt. Die Behandlung erfordert auch eine ständige Überwachung des Wachstums, der Knochengesundheit, der Milzgröße und des Müdigkeitsgrads. Eine Supplementierung mit Folsäure wird empfohlen.

Das Gesamtüberleben ist unterschiedlich, aber im Allgemeinen gut. Viele Patienten überleben bis ins Erwachsenenalter, aber einige haben einen komplizierteren Verlauf.

Aktualisiert am: Mai 2021