Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die jährliche Inzidenz der TTP wird auf 0,25 bis 1/250.000 geschätzt. Die immunvermittelte TTP ist viel häufiger als die kongenitale TTP, sie macht über 95 % aller TTP-Fälle aus und hat ein Verhältnis von 3:1 zwischen Frauen und Männern.

Die Krankheit bricht in der Regel plötzlich aus und tritt im Erwachsenenalter auf (mittleres Alter 40 Jahre). Prodromale Manifestationen wie Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien und abdominale und/oder lumbale Schmerzen werden häufig um den Zeitpunkt der Diagnose herum beobachtet. Die thrombotische Mikroangiopathie geht mit MAHA, verbrauchender peripherer Thrombozytopenie und variablen Organschäden durch disseminierte mikrovaskuläre Thrombosen einher. Manifestationen aufgrund einer zerebralen (Kopfschmerzen, Verwirrung, Krampfanfälle, fokale Defizite, veränderter Geisteszustand und Koma; 50-80 % der Fälle), kardialen (Infarkt, kongestives Herzversagen, Arrhythmien, kardiogener Schock und plötzlicher Herzstillstand) und gastrointestinalen (Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) Beteiligung werden beobachtet. Die Nierenbeteiligung ist in der Regel gering. Der Krankheitsverlauf ist variabel. Die Patienten erleiden möglicherweise nur eine akute TTP-Episode; allerdings wurde bei 30-40 % der Patienten über Rückfälle berichtet. Die immunvermittelte TTP ist in der Regel idiopathisch, kann aber selten in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung (meist systemischer Lupus erythematodes und Sjögren-Syndrom), Infektionen (typischerweise HIV-Infektion) oder nach Einnahme von Ticlopidin auftreten. Bei Patientinnen mit einer immunvermittelten TTP in der Vorgeschichte besteht das Risiko eines Rückfalls während der Schwangerschaft.

Die meisten Fälle von immunvermittelter TTP sind mit dem Vorhandensein von Autoantikörpern verbunden, die gegen die von Willebrand-Faktor-spaltende Protease ADAMTS13 gerichtet sind, was zu einem schweren (< 10 % der normalen Aktivität) ADAMTS13-Mangel führt. Ein Auslöser, einschließlich körperlicher Belastung (Operation), Infektionen, Medikamenteneinnahme oder Schwangerschaft, kann die Krankheit auslösen.

Die biologischen Merkmale deuten auf eine Hämolyse hin (hohe Retikulozytenzahl, indirekte Bilirubin- und LDH-Werte und ein niedriger Haptoglobinwert). Der direkte Antiglobulintest ist negativ, während der periphere Blutausstrich Schistozyten zeigt. Eine sehr niedrige Thrombozytenzahl (≤ 30 000/mm3) und eine leichte Nierenbeteiligung (Serumkreatinin ≤ 200 µmol/L) können auf einen schweren erworbenen ADAMTS13-Mangel hinweisen. Ein starker Abfall der ADAMTS13-Aktivität (< 10 % des Normalwerts) in Anwesenheit von Anti-ADAMTS13-Autoantikörpern bestätigt die Diagnose.

Die wichtigsten Differentialdiagnosen sind die kongenitale TTP und das atypische hämolytisch-urämische Syndrom sowie das Antiphospholipid-Syndrom, das Evans-Syndrom, die disseminierte intravasale Gerinnung, der Cobalaminmangel und bei schwangeren Patientinnen das HELLP-Syndrom.

Die Behandlung der immunvermittelten TTP basiert auf einem Dreifach-Schema aus therapeutischem Plasmaaustausch (TPE; mit 1,5-fachem Austausch des Plasmavolumens), Immunsuppression mit Kortikosteroiden und B-Zell-Depletion (Rituximab) sowie Caplacizumab, einem Inhibitor der vWF-Plättchen-Interaktion. Diese Behandlung sollte eingeleitet werden, sobald die klinische Diagnose einer TTP gestellt oder vermutet wird, und sollte täglich bis zur Remission fortgesetzt werden. Steroide werden, sofern keine unkontrollierte Infektion vorliegt, häufig als adjuvante Erstlinientherapie eingesetzt. Eine Thromboseprophylaxe kann eingeleitet werden, wenn die Thrombozytenzahl über 50.000/mm3 liegt. Exazerbationen und refraktäre Erkrankungen sind bei der Dreifachtherapie zwar selten, können aber mit einer intensiveren Behandlung einschließlich zweimal täglicher TPE behandelt werden. Bei Patienten, die sich in klinischer Remission befinden, bei denen aber weiterhin eine nicht nachweisbare ADAMTS13-Aktivität vorliegt, kann durch die präventive Verabreichung von Rituximab ein Rückfall verhindert werden.

Ohne Behandlung ist die TTP eine schnell tödlich verlaufende Krankheit (Mortalitätsrate > 90 %); die Einführung der TPE hat jedoch zu einem Rückgang der Mortalitätsrate auf 10-15 % geführt. Mit der kürzlich erfolgten Einführung von Caplacizumab kann die Sterblichkeitsrate weiter auf < 10 % sinken. Selbst bei optimaler Behandlung können neurologische (Aufmerksamkeitsdefizite, Gedächtnisverlust) und körperliche (Müdigkeit) Folgeerscheinungen bestehen bleiben. Aufgrund des Rückfallrisikos ist bei allen Patienten eine systematische Langzeitbeobachtung erforderlich. Die Patienten können auch zusätzliche Autoimmunkrankheiten entwickeln.

Aktualisiert am: November 2020 - Gutachter : Pr Paul COPPO