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La TTP congenita è molto meno comune della forma immuno-mediata della malattia (TTP immuno-mediata), e rappresenta solo il 5% di tutti i casi di TTP. Fino al 2017, nel Registro Internazionale per la Porpora Trombotica Trombocitopenica Ereditaria sono stati riportati 123 casi. L'incidenza annuale è stimata in meno di 1/1.000.000.

Nella maggior parte dei pazienti, la malattia esordisce nel periodo neonatale oppure durante l'infanzia. I segni clinici sono molto variabili; alcuni pazienti presentano sintomi lievi della trombocitopenia isolata per tutta l'l'infanzia, mentre altri presentano iperbilirubinemia grave ad esordio neonatale, associata ad episodi di trombocitopenia e MAHA subito dopo la nascita. L'esordio può avvenire anche nell'età adulta, soprattutto nelle femmine, quando il primo episodio conclamato di TTP viene scatenato dalla prima gravidanza. Altri fattori scatenanti sono le infezioni e le vaccinazioni. Di solito, il decorso clinico della TTP congenita è caratterizzato da un maggior numero di recidive a lungo termine rispetto alla forma immuno-mediata (iTTP); circa il 50% dei pazienti affetti dalla TTP congenita sviluppa la forma cronica della malattia con recidive frequenti. In analogia con la TTP immuno-mediata, i pazienti sviluppano anche anomalie neurologiche, sintomi renali, disfunzione cardiaca e sintomi gastrointestinali secondari alla trombosi microvascolare diffusa.

La TTP congenita è causata da una mutazione del gene ADAMTS13 (9q34), che codifica ADAMTS13, una metalloproteasi coinvolta nel clivaggio dei multimeri ultra-larghi del fattore di von Willebrand, con una penetranza superiore al 90%. Le mutazioni sono per lo più eterozigoti composte e, più raramente, omozigoti; questo spiega la variabilità sia nell'età di esordio che nella gravità/frequenza degli episodi che si osservano nei pazienti con TTP congenita.

La diagnosi di TTP deve essere ipotizzata nei pazienti che presentano trombocitopenia ed anemia emolitica microangiopatica. Un'anamnesi familiare positiva, gli esami di laboratorio (che evidenziano la presenza di schistociti negli strisci di sangue periferico, livelli elevati di lattato deidrogenasi nel siero, un numero basso di piastrine e reticolocitosi) e il grave deficit di ADAMTS13 (<10% rispetto ai valori normali), in assenza di anticorpi anti-ADAMTS13, orientano verso la diagnosi di TTP congenita. La diagnosi viene confermata dall'analisi molecolare che evidenzia la doppia mutazione eterozigote o omozigote nel gene ADAMTS13.

Nelle pazienti gravide, la diagnosi differenziale si pone con la iTTP, con la sindrome emolitico-uremica atipica e con la sindrome HELLP.

La trasmissione della TTP congenita è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le famiglie affette. Alle femmine affette da TTP congenita deve essere fornita una consulenza relativa alla gravidanza, per informarle del rischio elevato di aggravamento della TTP e per predisporre tempestivamente una strategia per la presa in carico (dal concepimento al post partum), basata prevalentemente sulla profilassi con plasmaferesi. Si raccomanda inoltre di effettuare lo screening dei fratelli/sorelle per l'attività di ADAMTS13.

Gli episodi acuti di TTP congenita possono essere trattati con infusioni di plasma (10-15 ml/kg/die fino alla remissione); di solito nei neonati si rende necessaria la trasfusione-scambio. Nei pazienti con malattia cronica recidivante può essere presa in considerazione la profilassi con plasma. Durante la gravidanza, sono necessarie infusioni regolari di plasma per mantenere il livello di attività di ADAMTS13 attorno al 15%, insieme ad un attento monitoraggio clinico e biologico presso un centro di riferimento. Nel terzo trimestre può essere necessaria la plasmaferesi per prevenire il sovraccarico volemico.

Se non trattata, la TTP ha un decorso rapido e letale (tasso di mortalità >90%). L'introduzione della terapia con plasmaferesi e infusioni di plasma ha ridotto il tasso di mortalità al 15% circa. La terapia con plasma previene inoltre le complicanze a lungo termine a carico degli organi, secondarie alle recidive croniche.

Ultimo aggiornamento: novembre 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Paul COPPO