Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die kongenitale TTP ist viel seltener als die immunvermittelte Form der Krankheit (immunvermittelte TTP) und macht nur bis zu 5 % aller TTP-Fälle aus. Bis 2017 wurden 123 Fälle vom Internationalen Register für hereditäre thrombotische thrombozytopenische Purpura gemeldet. Die jährliche Inzidenz wird auf weniger als 1/1.000.000 geschätzt.

Die meisten Patienten erkranken im Neugeborenenalter oder in der Kindheit, aber die klinischen Manifestationen sind sehr unterschiedlich: Bei einigen treten während der gesamten Kindheit leichte Manifestationen einer isolierten Thrombozytopenie auf, bei anderen entwickelt sich kurz nach der Geburt eine schwere neonatale Hyperbilirubinämie mit Episoden von Thrombozytopenie und MAHA. Darüber hinaus kann die Erkrankung auch im Erwachsenenalter auftreten, insbesondere bei Frauen, wenn die erste Episode einer offenen TTP durch die erste Schwangerschaft ausgelöst wird. Infektionen und Impfungen sind ebenfalls auslösende Faktoren. Der klinische Verlauf der kongenitalen TTP ist typischerweise durch mehr Langzeitschübe gekennzeichnet als bei der immunvermittelten Form (iTTP), wobei etwa 50 % der kongenitalen TTP-Patienten eine chronische, häufig schubförmige Erkrankung entwickeln. Wie bei der immunvermittelten TTP können die Patienten aufgrund der weit verbreiteten mikrovaskulären Thrombose auch neurologische Anomalien, Nierenmanifestationen, Herzfunktionsstörungen und gastrointestinale Symptome entwickeln.

Die kongenitale TTP wird durch eine Mutation im ADAMTS13-Gen (9q34) verursacht, das für eine Metalloprotease kodiert, die an der Spaltung von ultragroßen von-Willebrand-Faktor-Multimeren beteiligt ist. Patienten mit einer Restaktivität von unter 10 % entwickeln eine TTP. Die Mutationen sind hauptsächlich heterozygot und seltener homozygot, was das unterschiedliche Alter des Ausbruchs und die Schwere/Häufigkeit der Schübe bei Patienten mit angeborener TTP erklären könnte. .

Die Diagnose einer TTP sollte bei allen Patienten mit Thrombozytopenie und mikroangiopathischer hämolytischer Anämie in Betracht gezogen werden. Eine positive Familienanamnese, Laboruntersuchungen (mit Schistozyten in peripheren Blutausstrichen, hohen Serum-Laktatdehydrogenase-Werten, niedrigen Thrombozytenzahlen und Retikulozytose) und ein schwerer ADAMTS13-Mangel (< 10 % der Normalwerte) bei Fehlen von Anti-ADAMTS13-Antikörpern lassen die Diagnose einer kongenitalen TTP vermuten. Die Diagnose wird durch eine molekulare Analyse bestätigt, die eine doppelte heterozygote oder homozygote Mutation im ADAMTS13-Gen ergibt.

Bei schwangeren Patientinnen muss die kongenitale TTP von der iTTP, dem atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom und dem HELLP-Syndrom unterschieden werden.

Die kongenitale TTP wird autosomal-rezessiv vererbt. Die betroffenen Familien sollten eine genetische Beratung erhalten. Frauen, bei denen eine angeborene TTP diagnostiziert wurde, sollten auch eine Schwangerschaftsberatung erhalten, um sie über das große Risiko von TTP-Exazerbationen zu informieren und eine rechtzeitige Planung einer Behandlungsstrategie (von der Empfängnis bis zur Zeit nach der Geburt) zu ermöglichen, die vor allem eine prophylaktische Plasmatherapie umfasst. Ein Screening von Geschwistern auf ADAMTS13-Aktivität wird ebenfalls empfohlen.

Akute Schübe bei kongenitaler TTP können durch Plasmainfusion (10-15 ml/kg/Tag bis zur Remission) behandelt werden, bei Neugeborenen ist jedoch in der Regel eine Austauschtransfusion erforderlich. Bei Patienten mit einem chronisch-rezidivierenden Krankheitsverlauf kann eine prophylaktische Plasmatherapie in Betracht gezogen werden. Während der Schwangerschaft sind regelmäßige Plasmainfusionen erforderlich, um die ADAMTS13-Aktivität auf einem Niveau von etwa 15 % zu halten, zusätzlich zu einer engen klinischen und biologischen Überwachung durch ein Referenzzentrum. Während des dritten Trimesters kann ein therapeutischer Plasmaaustausch erforderlich sein, um eine Flüssigkeitsüberlastung zu verhindern.

Ohne Behandlung verläuft die TTP rasch tödlich (Mortalitätsrate > 90 %). Die Einführung des therapeutischen Plasmaaustauschs und der Plasmainfusion hat zu einem Rückgang der Mortalitätsrate auf etwa 15 % geführt. Die Plasmatherapie verhindert auch langfristige Organkomplikationen durch chronische Schübe.

Aktualisiert am: November 2020