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Hiperamoniemia devida a deficiência de N-acetilglutamato sintetase
Doença rara do metabolismo do ciclo da ureia que causa défice na desintoxicação da amónia e na síntese de arginina, e é caracterizado por hiperamonemia de gravidade variável. As manifestações variam desde uma apresentação neonatal de dificuldades alimentares, vómitos, letargia, taquipnéia, convulsões e coma até dores de cabeça na idade adulta, sintomas gastrointestinais inespecíficos, convulsões, perturbações comportamentais/psiquiátricas, confusão e letargia.
ORPHA:927
À data, aproximadamente 100 casos foram descritos em todo o mundo.
O início ocorre em qualquer idade... As manifestações clínicas são variáveis, mas as características comuns incluem vómitos, hiperatividade ou letargia, diarreia, dificuldades alimentares, convulsões, hipotonia, atraso global no desenvolvimento, sintomas psiquiátricos e dificuldade respiratória. A hiperamonemia pode ser grave e levar ao coma hiperamonémico.
A doença primária é causada por mutações no gene NAGS (17q21.31), que origina uma ausência completa ou parcial de atividade na proteína codificada, a N-acetilglutamato sintase (NAGS). NAGS é um ativador alostérico da carbamilfosfato sintetase I (CPSI), a enzima que catalisa a primeira etapa da ureagénese. A deficiência de NAGS também pode ser secundária a certos distúrbios de ácidos orgânicos, defeitos no metabolismo dos ácidos gordos ou ao tratamento com ácido valpróico.
Além da hiperamonemia, o diagnóstico é sugerido por aumento de glutamina associado à diminuição de citrulina/arginina e ausência de ácido orótico urinário. A confirmação por análise de ADN é mandatória. Se o último não for conclusivo, a atividade enzimática do NAGS na biópsia hepática pode ajudar ao diagnóstico definitivo.
O principal diagnóstico diferencial é a deficiência de carbamoil fosfato sintetase 1.
A doença primária é transmitida de forma autossómica recessiva. O risco de os irmãos herdarem a doença é de 25%. Os descendentes dos indivíduos afetados são portadores obrigatórios.
O tratamento agudo da hiperamonemia de etiologia desconhecida consiste em alta perfusão glicémica (exclusão de proteínas e lipídios) e administração de sequestrantes de amónia (benzoato de sódio e/ou fenilbutirato de sódio), L-Arginina e N-carbamilglutamato. Uma vez estabelecido o diagnóstico definitivo de deficiência de NAGS, a administração diária de N-carbamilglutamato, um análogo estrutural do NAGS que ativa a CPSI, pode ser suficiente como tratamento único sem restrição proteica.
Na maioria dos casos, o tratamento precoce com N-carbamilglutamato (ou seja, antes do aparecimento de sequelas neurológicas permanentes) permite um desenvolvimento global normal e uma excelente qualidade de vida sem dieta. Embora a gravidade seja variável, o prognóstico sem tratamento pode ser reservado, com défice neurológico e potencialmente fatal.
Atualizado em: maio 2022 - Editor(es) Dr Dries DOBBELAERE
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