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Hyperammonämie durch N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel
Eine seltene Störung des Harnstoffzyklus-Stoffwechsels, die ein Defizit der Ammoniak-Entgiftung und der Arginin-Synthese verursacht und durch eine Hyperammonämie unterschiedlichen Schweregrades gekennzeichnet ist. Die Manifestationen reichen von schlechter Nahrungsaufnahme, Erbrechen, Lethargie, Tachypnoe, Krämpfen und Koma bei Neugeborenen bis hin zu Kopfschmerzen, unklaren gastrointestinalen Symptomen, Krampfanfällen, Verhaltens- und psychiatrischen Problemen, Verwirrung und Lethargie bei Erwachsenen.
ORPHA:927
Bislang wurden weltweit etwa 100 Fälle gemeldet.
Die Krankheit kann in jedem Alter beginnen. Die klinischen Manifestationen sind vielfältig, aber zu den häufigsten gehören Erbrechen, Hyperaktivität oder Lethargie, Durchfall, schlechte Nahrungsaufnahme, Krampfanfälle, Hypotonie, allgemeine Entwicklungsverzögerung, psychiatrische Symptome und Atemnot. Die Hyperammonämie kann schwerwiegend sein und zum hyperammonämischen Koma führen.
Die primäre Störung wird durch Mutationen im NAGS-Gen (17q21.31) verursacht, die zu einem vollständigen oder teilweisen Fehlen der Aktivität des kodierten Proteins, der N-Acetylglutamatsynthase (NAGS), führen. NAGS ist ein allosterischer Aktivator der Carbamylphosphatsynthetase I (CPSI), dem Enzym, das den ersten Schritt der Ureagenese katalysiert. Ein Mangel an NAGS kann auch sekundär bei bestimmten organischen Säurestörungen, Defekten des Fettsäurestoffwechsels oder Valproinsäurebehandlung auftreten.
Neben der Hyperammonämie wird die Diagnose durch einen Anstieg von Glutamin in Verbindung mit einem Rückgang von Citrullin/Arginin und dem Fehlen von Orotsäure im Urin gestellt. Die Bestätigung durch eine DNA-Analyse ist obligatorisch. Wenn letztere nicht schlüssig ist, kann die enzymatische NAGS-Aktivität bei einer Leberbiopsie zur definitiven Diagnose beitragen.
Die wichtigste Differenzialdiagnose ist der Carbamoylphosphat-Synthetase-1-Mangel.
Die primäre Störung wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Risiko für Geschwister, die Krankheit zu erben, liegt bei 25 %. Die Nachkommen der betroffenen Personen sind obligate Träger.
Die Akutbehandlung der Hyperammonämie unbekannter Ätiologie besteht in einer hohen Glukoseperfusion (unter Entzug von Proteinen und Lipiden) und der Verabreichung von Ammoniakfängern (Natriumbenzoat und/oder Natriumphenylbutyrat), L-Arginin und N-Carbamylglutamat. Sobald die eindeutige Diagnose eines NAGS-Mangels gestellt ist, könnte die tägliche Verabreichung von N-Carbamylglutamat, einem strukturellen Analogon von NAGS, das CPSI aktiviert, als einmalige Behandlung ohne Proteineinschränkung ausreichend sein.
In den meisten Fällen ermöglicht eine frühzeitige Behandlung mit N-Carbamylglutamat (d.h. vor dem Auftreten bleibender neurologischer Folgen) eine normale globale Entwicklung und eine ausgezeichnete Lebensqualität ohne Diät. Obwohl der Schweregrad der Störung variabel ist, kann die Prognose ohne Behandlung schlecht sein und zu neurologischen Defiziten und einem potenziell tödlichen Ausgang führen.
Aktualisiert am: Mai 2022 - Gutachter : Dr Dries DOBBELAERE
: erstellt/empfohlen von ERN
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