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È considerata una malattia rara, anche se la sua prevalenza non è nota. La malattia è più comune nell'Europa meridionale rispetto all'Europa settentrionale o al Nord America. La prevalenza della crioglobulinemia mista (CM) "essenziale" è stimata in circa 1/100.000 (con un rapporto femmine-maschi di 3:1); tuttavia questo termine attualmente viene usato solo per indicare una minoranza di pazienti con CM ad eziologia non nota.

Sono stati descritti due tipi di crioglobulinemia mista (CM): il tipo II e il tipo III, classificati in base alle loro caratteristiche immunochimiche. Nel tipo II, i complessi immunitari crioprecipitabili sono composti da IgM monoclonali (autoanticorpi) e IgG policlonali (autoantigeni); nel tipo III, i complessi immunitari sono composti sia da IgM oligo-/policlonali che da IgG policlonali. La crioglobulinemia tipo I interessa le immunoglobuline monoclonali di un solo isotipo ed è una malattia distinta. La CM interessa variabilmente gli organi, con lesioni cutanee (porpora ortostatica, ulcere), epatite cronica, glomerulonefrite membrano-proliferativa, neuropatia periferica, vasculite diffusa e, più raramente, polmonite interstiziale ed endocrinopatie. Alcuni pazienti sviluppano complicanze tardive, come i tumori maligni dell'apparato linfatico e del fegato. La sindrome da CM si associa a diverse infezioni e malattie immunologiche. Quando è isolata, la CM è una malattia distinta, cosiddetta CM ''essenziale''.

L'eziopatogenesi non è nota. È stato ipotizzato che l'infezione da virus dell'epatite C (HVC) abbia un ruolo causale, nella maggior parte dei pazienti in associazione ad altri fattori genetici e/o ambientali. Inoltre, la CM può associarsi ad altre infezioni o alle malattie immunitarie, come l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome di Sjögren primitiva.

La diagnosi si basa sul quadro clinico e sugli esami di laboratorio. La presenza di crioglobuline miste nel circolo, i livelli bassi della componente 4 del complemento e la porpora cutanea ortostatica sono i segni clinici caratteristici della malattia. La vasculite leucocitoclastica che interessa i vasi sanguigni di medie dimensioni e, più spesso, quelli di piccole dimensioni è un segno clinico distintivo, facilmente riscontrabile con la biopsia cutanea delle lesioni vasculitiche più recenti.

La diagnosi differenziale si pone con molte malattie sistemiche, infettive e neoplastiche, in particolare con l'epatite autoimmune, la sindrome di Sjögren primitiva, il linfoma a cellule B e l'artrite reumatoide.

Il trattamento deve essere adattato all'eziologia della malattia. Il trattamento di prima linea della CM correlata a un'infezione consiste nella terapia antinfettiva specifica più appropriata (di solito con gli antivirali). I pazienti che hanno una malattia linfoproliferativa o autoimmune preesistente devono essere sottoposti a una terapia specifica per quella malattia. L'uso di immunomodificatori, immunosoppressori, corticosteroidi e/o plasmaferesi deve essere adattato al paziente in base alla progressione e alla gravità dei segni clinici, in monoterapia o in associazione/sequenza con gli antivirali. L'uso degli immunomodificatori, degli immunosoppressori e della plasmaferesi può svolgere un ruolo importante nella CM HCV-negativa (CM essenziale) o nella CM clinicamente attiva/recidivante che può insorgere in alcuni pazienti anche dopo l'eradicazione dell'HCV. Gli anti-CD20 (rituximab) sono sempre più utilizzati in quanto trattamento efficace e sicuro per le principali complicanze della CM (nefropatia, neuropatia, vasculite grave, ecc.). Si raccomanda il monitoraggio a lungo termine dei pazienti affetti da CM per garantire una diagnosi tempestiva e il trattamento delle complicanze potenzialmente letali.

È più facile prevenire la persistenza della malattia e le recidive quando si prende in considerazione la storia clinica della malattia e si procede al trattamento precoce e all'eradicazione dell'HCV. Allo stesso modo, il trattamento tempestivo dei segni clinici più gravi della sindrome da CM può prevenire la progressione del danno d'organo. La prognosi complessiva è peggiore nei pazienti con malattie renali, insufficienza epatica, malattie linfoproliferative e tumori maligni. Inoltre, la CM tipo II (più raramente la CM tipo III), soprattutto nei pazienti con malattia di lunga durata, si associa ad una predisposizione al linfoma maligno a cellule B e ad altre neoplasie maligne.

Ultimo aggiornamento: agosto 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Clodoveo FERRI