Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Elle est considérée comme une maladie rare, mais sa véritable prévalence reste inconnue. La maladie est plus fréquente en Europe du Sud qu'en Europe du Nord ou en Amérique du Nord. La prévalence rapportée de la cryoglobulinémie mixte « essentielle » serait d'environ 1:100 000 (sex ratio femme/homme étant de 3:1), mais ce terme est désormais utilisé pour désigner uniquement une minorité de patients atteints de CM sans agent étiologique manifeste.

Deux types de cryoglobulinémie mixte, les CM de type II et III ont été décrits d'après leurs propriétés immunochimiques. Dans le type II, les complexes immuns circulants cryoprécipitants sont composés d'immunoglobulines M (IgM) monoclonales, les auto-anticorps, et d'IgG polyclonales, les auto-antigènes. Dans la CM de type III, les composants d'IgM et d'IgG sont tous deux polyclonaux. La cryoglobulinémie de type I appelée cryoglobulinémie simple n'est composée que d'un seul isotype d'Ig monoclonale et représente une maladie distincte. La CM se caractérise par une atteinte variée de multiples organes comportant des lésions cutanées (purpura orthostatique, ulcères), une hépatite chronique, une glomérulonéphrite membranoproliférative, une neuropathie périphérique, une vascularite diffuse et, moins souvent, une pneumopathie interstitielle ainsi que des troubles endocriniens. Dans certains cas, des tumeurs lymphoïdes ou hépatiques peuvent être de complications tardives. La CM peut être associée à de nombreuses maladies infectieuses ou immunitaires. Quand elle est isolée, la CM peut représenter une entité à part, appelée CM « essentielle ».

L'étiopathogénie de la CM n'est pas complètement élucidée. Une infection par le virus de l'hépatite C (VHC) jouerait un rôle causal avec la contribution de facteurs génétiques et/ou environnementaux. D'autres agents infectieux ou des troubles immunitaires peuvent être associés à la CM, comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome de Sjögren primitif.

Le diagnostic repose sur le tableau clinique et les examens de laboratoire. La présence de cryoglobulines mixtes circulantes, d'un taux de C4 bas et d'un purpura orthostatique caractérise la maladie. La vascularite leucocytoclasique en est le signe histopathologique typique : elle touche les vaisseaux de moyen calibre et plus souvent les vaisseaux de petit calibre ; elle est détectée facilement par la biopsie cutanée d'une lésion vasculaire récente.

Les diagnostics différentiels visent à écarter un large éventail de maladies systémiques, infectieuses et néoplasiques, principalement l'hépatite auto-immune, le syndrome de Sjögren primitif, les lymphomes à cellules B et la polyarthrite rhumatoïde.

Le traitement doit être orienté en fonction de l'étiopathogénie sous-jacente. Le traitement de première intention de la CM liée à une infection doit être le traitement anti-infectieux spécifique le plus approprié (généralement des antiviraux). Les patients présentant une maladie lymphoproliférative ou auto-immune sous-jacente doivent recevoir un traitement spécifique approprié. Le traitement par immunomodulateur, immunosuppresseurs, corticostéroïdes et/ou par plasmaphérèses doit être adapté au patient en fonction de la progression et de la gravité des manifestations cliniques spécifiques, et peut être utilisé seul ou en association/en alternance avec des antiviraux. L'utilisation d'immunomodulateurs, d'immunosuppresseurs et de plasmaphérèses peut jouer un rôle majeur dans les CM négatives pour le VHC (syndrome CM « essentiel ») ou dans les CM cliniquement actives/récidives qui peuvent être observées également après éradication du VHC chez certains patients. L'anti-CD20 (rituximab) est de plus en plus utilisé du fait de son efficacité et de sa tolérance dans le traitement des complications majeures de la CM (néphropathie, neuropathie, vascularite sévère, etc.). La surveillance à long terme s'impose afin d'effectuer une détection et prise en charge précoce des complications à risque vital.

Si l'on tient compte des antécédents de la CM et si l'on traite et éradique rapidement le VHC, on peut éviter toute rechute et toute persistance de la CM. De même, un traitement administré en temps utile pour traiter les manifestations plus graves du syndrome CM permet de prévenir la progression des lésions organiques. Le pronostic global est moins bon chez les patients présentant une maladie rénale, une insuffisance hépatique, une maladie lymphoproliférative et des tumeurs malignes. En outre, la CM de type II (moins souvent celle de type III), en particulier chez les patients atteints d'une maladie de longue durée, présente une plus grande prédisposition au développement d'un lymphome malin à cellules B ou d'autres tumeurs malignes.

Dernière mise à jour : août 2020 - Editeur(s) expert(s) : Pr Clodoveo FERRI