Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Prevalentie wordt geschat op ongeveer 1/2400-1/6000, hoewel de prevalentie kan variëren, afhankelijk van waar ter wereld screening wordt uitgevoerd.

Fragiele-X-syndroom (FXS) vertoont een variabel klinisch fenotype. Bij mannen presenteert de ziekte zich in de kindertijd met uitgestelde ontwikkelingsmijlpalen. Intellectuele achterstand vertoont variabele gradaties van ernst en omvat mogelijk problemen met werk- en kortetermijngeheugen, executieve functie, taal, mathematica en visuospatieel vermogen. Gedragsafwijkingen kunnen mild (e.g. angst, stemmingswisselingen) tot ernstig (e.g. agressief gedrag, autisme) zijn. Autistisch gedrag omvat mogelijk fladderen met handen, weinig oogcontact, in eigen hand bijten, blikken vermijden, sociale fobie, sociale en communicatieve stoornissen, en vermijden van aanraking. Bij vrouwen zijn intellectuele en gedragsstoornissen doorgaans mild, meestal met verlegenheid, sociale angst, en milde leerproblemen met een normaal IQ, hoewel 25% van de vrouwen een IQ onder 70 heeft. Aandachtsstoornis met hyperactiviteit (ADHD) is aanwezig bij meer dan 89% van de mannen en 30% van de vrouwen, en ontremd gedrag komt zeer vaak voor. Terugkerende otitis (60%) en insulten (16 tot 20%) kunnen ook waargenomen worden.

FXS wordt veroorzaakt door transcriptionele inactivatie van het gen FMR1 (Xq27.3) als gevolg van progressieve expansie en daaropvolgende methylatie van (CGG)n-trinucleotide-herhalingen in de 5'-niet-getranslateerde regio van het gen. Deze volledige mutaties ontstaan uit onstabiele allelen genaamd premutaties (55-200 CGG-herhalingen). In enkele zeldzame gevallen werd aangetoond dat FXS het gevolg was van intragene puntmutaties of deleties in FMR1. Het gen FMR1 codeert voor FMRP, een RNA-bindingsproteïne dat eiwitsynthese en andere signaalwegen reguleert in dendrieten. Inactivatie van FMR1 vermindert vermoedelijk synaptische plasticiteit en modulatie in hersenen, inclusief hippocampus.

Diagnose op basis van klinisch beeld is niet mogelijk, aangezien fysieke kenmerken mild of afwezig kunnen zijn, en bijgevolg is diagnose gebaseerd op DNA-analyse van FMR1, die dient uitgevoerd te worden bij alle patiënten met een intellectuele achterstand of autisme.

Differentiële diagnoses zijn onder meer andere vormen van X-gebonden intellectuele achterstand, syndroom van Sotos, microdeletiesyndromen (e.g. 22q11.2-deletiesyndroom), foetaal alcoholsyndroom en idiopathisch autisme.

Prenatale diagnose is gebaseerd op Southern-blot hybridisatie en PCR van stalen van chorionvilli of vruchtwater.

FXS is een X-gebonden dominante aandoening met gereduceerde penetrantie bij vrouwen. Erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan families van een getroffen individu of dragers van de premutatie.

Behandeling is symptomatisch en vereist een multidisciplinaire aanpak. Integratie van spraak-, fysio- en sensorische therapie, alsook geïndividualiseerde educatieve plannen en gedragsinterventies kunnen gecombineerd worden met medicatie, zoals stimulerende middelen voor aandachtsstoornis met hyperactiviteit, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) voor angst, depressie, obsessief-compulsieve stoornis, en atypische antipsychotische agentia voor zelfverwonding en agressief gedrag. Nieuwe gerichte behandelingen voor FXS worden bestudeerd.

De levensverwachting is vermoedelijk normaal. De algehele prognose is variabel en hangt af van de ernst van symptomen; zelfstandig leven met beperkte ondersteuning is mogelijk, hoewel ernstig getroffen individuen nood zullen hebben aan meer significante, levenslange zorg vanwege intellectuele beperkingen en gedragsproblemen.

Laatste update: maart 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Randi HAGERMAN