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La prevalenza è stimata in circa 1/2.400-6.000, ma può variare a seconda della regione del mondo in cui viene effettuato lo screening.

La FXS è caratterizzata da un fenotipo clinico variabile. Nei maschi, la malattia esordisce nell'infanzia con un ritardo nell'acquisizione delle principali tappe dello sviluppo. Il deficit intellettivo, di gravità variabile, comprende le anomalie della memoria di lavoro e a breve termine, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità matematiche e visuo-spaziali. I disturbi del comportamento possono essere lievi (ansia, instabilità dell'umore) o gravi (comportamento aggressivo, autismo). I comportamenti simil-autistici comprendono il battere le mani, lo scarso contatto visivo, il mordere le mani, l'evitare lo sguardo, la fobia sociale, i deficit sociali e di comunicazione, e la difesa tattile. Nelle femmine, le anomalie intellettive e comportamentali sono di solito lievi e comprendono la timidezza, l'ansia sociale e lievi disturbi dell'apprendimento con un QI normale, anche se il 25% delle femmine presenta un QI inferiore a 70. Oltre l'89% dei maschi e il 30% delle femmine presentano deficit di attenzione/iperattività (ADHD), ed è molto comune la disinibizione del comportamento. Si osservano otiti ricorrenti (60% dei pazienti) e crisi epilettiche (16-20%).

La FXS è causata dal silenziamento trascrizionale del gene FMR1 (Xq27.3), dovuto all'espansione progressiva e alla conseguente metilazione delle ripetizioni trinucleoitidiche (CGG)n nella regione 5' non tradotta del gene. Queste mutazioni complete originano da alleli instabili detti premutazioni (ripetizioni CGG da 55 a 200), In rari casi, la FXS è causata da mutazioni puntiformi o delezioni intrageniche di FMR1. FMR1 codifica per FMRP, una proteina legante l'RNA che regola la sintesi proteica e altre vie di segnalazione nei dendriti neuronali. Si ritiene che il silenziamento di FMR1 riduca la plasticità sinaptica e la modulazione di tutto il cervello, compreso l'ippocampo.

La diagnosi non si basa sul quadro clinico, in quanto le anomalie fisiche possono essere lievi o del tutto assenti. È quindi fondamentale il test del DNA di FMR1, che è raccomandato per tutti i pazienti con deficit intellettivo o autismo.

La diagnosi differenziale si pone con gli altri deficit intellettivi legati all'X, con la sindrome di Sotos, le sindromi da microdelezione (ad es. la sindrome da delezione 22q11.2), con la sindrome feto-alcolica e con l'autismo idiopatico.

La diagnosi prenatale si basa sull'ibridazione con Southern Blot e sulla PCR sui villi coriali o sugli amniociti.

La trasmissione è dominante legata all'X, con penetranza ridotta nelle femmine. Si raccomanda la consulenza genetica per le famiglie dei pazienti o per i portatori della premutazione.

La presa in carico è sintomatica e richiede un approccio multidisciplinare. La logopedia, la fisioterapia e l'integrazione sensoriale, i programmi educativi individualizzati e gli interventi comportamentali possono essere associati ai trattamenti farmacologici, ad esempio con gli stimolanti per il deficit di attenzione/iperattività, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) per l'ansia, la depressione e i disturbi ossessivo-compulsivi, e gli agenti antipsicotici atipici per l'autolesionismo e i comportamenti aggressivi. Sono attualmente in fase di studio nuovi trattamenti mirati per la FXS.

L'aspettativa di vita è normale. Le attese sono variabili e dipendono dalla gravità dei sintomi. I pazienti possono raggiungere l'indipendenza e necessitare solo di un supporto limitato, mentre nei casi più gravi la disabilità intellettiva e i disturbi comportamentali richiedono un supporto più significativo per tutta la vita del paziente.

Ultimo aggiornamento: marzo 2020 - Revisore(i) esperto(i): Pr Randi HAGERMAN