Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia estimada es de, aproximadamente, 1/2.400 a 1/6.000, aunque puede variar en función de la zona geográfica en la que se realice el estudio.

El síndrome de X frágil (SXF) se presenta con un fenotipo clínico variable. En varones, la enfermedad debuta durante la infancia, con retraso de los hitos del desarrollo motor. La discapacidad intelectual puede presentar una gravedad variable, pudiendo incluir afectación de la memoria de trabajo y a corto plazo, del funcionamiento ejecutivo, del lenguaje y de las habilidades visuoespaciales o numéricas. Los trastornos de la conducta pueden ser leves (como ansiedad o humor inestable) o graves (como agresividad o autismo). El comportamiento de tipo autista puede incluir aleteo de las manos, contacto visual reducido, morderse las manos, evitación de la mirada, fobia social, dificultades comunicativas y sociales, y defensa táctil. En mujeres, los trastornos intelectuales y de conducta suelen ser leves, consistiendo, por lo general, en timidez, ansiedad social y problemas de aprendizaje leves con un CI normal, aunque el 25% de las mujeres afectadas presenta un CI inferior a 70. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) está presente en más del 89% de los varones y del 30% de las mujeres, y la desinhibición conductual es muy frecuente. También se puede observar otitis recurrentes (60%) y crisis epilépticas (16-20%).

El SFX está causado por el silenciamiento transcripcional del gen FMR1 (Xq27.3) debido a la expansión progresiva y la subsecuente metilación de repeticiones del trinucleótido (CGG)n en la región 5' no traducida del gen. Estas mutaciones completas son originadas por alelos inestables llamados premutaciones (con repeticiones de 55 a 200 CGG). En algunos casos poco frecuentes, se ha observado que el SXF está provocado por mutaciones puntuales o deleciones intragénicas en el gen FMR1. Este gen codifica la FMRP, una proteína de unión al RNA que regula la síntesis proteica y otras vías de señalización en las dendritas neuronales. Se cree que el silenciamiento del gen FMR1 reduce la plasticidad sináptica y la modulación en el cerebro, incluyendo el hipocampo.

El diagnóstico no puede basarse en el cuadro clínico, ya que los rasgos físicos pueden ser leves o estar ausentes. De modo que se debe confirmar con un test genético del gen FMR1, que se deberá realizar en todos los pacientes con discapacidad intelectual o con autismo.

El diagnóstico diferencial incluye otras formas de discapacidad intelectual ligadas al cromosoma X, el síndrome de Sotos, los síndromes asociados a microdeleciones (tales como el síndrome de deleción 22q11.2), el síndrome de embriopatía alcohólica y los trastornos del espectro autista de origen idiopático.

El diagnóstico prenatal se basa en la técnica de hibridación del ADN con la técnica de Southern blot y en la PCR de muestras de vellosidades coriónicas o de líquido amniótico.

El SXF es un trastorno con un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X con penetrancia reducida en las mujeres. Se debe ofrecer asesoramiento genético a los familiares de un individuo afecto o a los portadores de la premutación.

El manejo está basado en los síntomas y requiere de un enfoque multidisciplinar. La logopedia, fisioterapia y la terapia de integración sensorial, así como los planes de educación individualizados e intervenciones conductuales pueden combinarse con fármacos, tales como los estimulantes para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad; los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), para la ansiedad, la depresión y el trastorno obsesivo compulsivo; y los agentes antipsicóticos atípicos para los comportamientos autolesivos y las conductas agresivas. En la actualidad se están estudiando nuevos tratamientos selectivos para el SXF.

Se sospecha que la esperanza de vida es normal. El pronóstico general es variable y depende de la gravedad de los síntomas; los pacientes pueden llevar una vida independiente con un apoyo limitado, aunque los individuos gravemente afectados necesitarán cuidados más significativos de por vida debido a la discapacidad intelectual y a los trastornos de conducta.

Última actualización: marzo 2020 - Revisores expertos: Pr Randi HAGERMAN