Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van syndroom van Klippel-Trénaunay (KTS) is niet gekend. KTS is een van de overgroeisyndromen geassocieerd met een PIK3CA-variant, ook gekend als PROS (voor PIK3CA-gerelateerd overgroeispectrum), dat in Frankrijk meer dan 500 patiënten treft.

Klinische diagnose is gebaseerd op een klinische triade van planair angioom, truncale veneuze/lymfatisch-veneuze stase, en hypertrofie van weke delen en bot in het gebied dat is aangetast door vasculaire dysplasie. Een typisch kenmerk is het bestaan van een incontinentie van het marginale veneuze systeem met zeer trage of zelfs stagnerende stroming, die leidt tot risico op trombose (meestal oppervlakkig, minder vaak in diepe aders) met kans op embolie en pijn, in combinatie met een diep veneus systeem dat dysplastisch kan zijn. Stagnatie van bloed kan leiden tot activatie van coagulatie en zelfs chronische gelokaliseerde intravasculaire coagulatie. Lymfatische malformaties kunnen macro- of microcystisch zijn, en deze laatste lopen risico op inflammatie.

Het syndroom is te wijten aan heterozygote postzygotische mozaïsche variatie in het gen PIK3CA, die optreedt in de vroege embryogenese. Een belangrijke opmerking is dat niet alle KTS het gevolg lijkt te zijn van mozaïsche PIK3CA-variatie.

Diagnose moet bevestigd worden door identificatie van een mozaïsche PIK3CA-variatie in aangetast weefsel (meestal huid) zonder cultuur, aan de hand van diepe sequenering met hoge capaciteit.

Differentiële diagnoses zijn onder meer syndroom van Parkes-Weber door varianten van de genen RASA1 en EPHB4 en gekenmerkt door vasculaire malformaties met hoge flow en arterioveneuze fistels; CLOVES-syndroom; andere PROS-syndromen en PTEN-gerelateerde aandoeningen met overgroei.

Diagnose kan vermoed worden tijdens de zwangerschap bij aanwezigheid van segmentale hypertrofie. De prognose is gebaseerd op de mate van vasculaire malformaties. Een negatieve vruchtwaterpunctie sluit de diagnose niet uit.

Het risico voor broers/zussen van een proband met een mozaïsche PIK3CA-variant is hetzelfde als voor de algemene populatie indien de ouders geen drager zijn van de variant. Bijgevolg wordt prenatale diagnose niet echt aangeraden.

Vanwege de multisystemische betrokkenheid vereist ziektebeheer van patiënten multidisciplinaire zorg door teams van experten, met minstens één jaarlijks lichamelijk onderzoek, en mogelijk bijkomende onderzoeken die nodig kunnen zijn afhankelijk van het klinische beeld. Screening voor Wilmstumor is niet nodig wanneer het risico minder dan 5% bedraagt. Therapeutisch ziektebeheer bestaat uit preventie en behandeling van complicaties: medische behandeling van inflammatoire of pijnlijke opflakkeringen, trombo-embolische complicaties, oppervlakkige of niet-invaliderende vasculaire malformaties, correctie van ongelijke lengte van onderste ledematen, en van mogelijk geassocieerde scoliose. Acute pijnlijke episodes door de aanwezigheid van flebolieten in veneuze malformaties worden verlicht door anti-inflammatoire geneesmiddelen of zelfs heparine in plaats van pijnstillers. Compressie van vasculaire deformiteiten van de ledematen is vaak onvermijdelijk. Sommige vasculaire malformaties kunnen behandeld worden met interventieradiologie, waardoor er geen nood meer is aan chirurgie. Laserbehandeling kan nodig zijn voor oppervlakkige vasculaire malformaties. Alpelisib, een remmer van de PI3K-signaalweg, wordt momenteel voorgeschreven in therapeutische studies of in schrijnende gevallen, volgens een therapeutisch protocol. Deze behandeling verbetert de levenskwaliteit, reduceert hypertrofie en vasculaire symptomen, en vermijdt de nood aan chirurgie.

Het klinische beeld van de ziekte kan zeer variabel zijn. Behandeling met alpelisib verandert de prognose wanneer een PIK3CA-variant werd geïdentificeerd.

Laatste update: januari 2024 - Deskundige recensent(en): Pr. Laurent GUIBAUD | ERN CRANIO* - Pr. Laurence OLIVIER-FAIVRE | ITHACA*

* Europese referentienetwerken