Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência da síndrome Klippel-Trénaunay (KTS) é desconhecida. A KTS é uma das síndromes de sobrecrescimento associadas a uma variante PIK3CA, também conhecida como PROS (para espectro de supercrescimento relacionado a PIK3CA), que afeta mais de 500 doentes na França.

O diagnóstico clínico é baseado numa tríade clínica que combina: angioma(s) planar(es), malformação venosa troncular/linfático-venosa de fluxo lento e hipertrofia de tecidos moles e osso na área afetada pela displasia vascular. A existência de uma incontinência do sistema venoso marginal com fluxo muito lento ou mesmo estagnado, levando a um risco de trombose (principalmente superficial, menos frequente em veias profundas) com potencial embólico e dor, coexistindo com um sistema venoso profundo que pode ser displásico, são características. A estagnação sanguínea pode levar à ativação da coagulação e até mesmo à coagulação intravascular localizada crónica. As malformações linfáticas podem ser macro ou microcísticas, sendo esta última com risco de inflamação.

A síndrome ocorre devido à variante em mosaico pós-zigótica em heterozigotia no gene PIK3CA, ocorrendo no início da embriogénese. Deve-se notar que nem todos os KTS parecem resultar da variação do mosaico PIK3CA.

O diagnóstico deve ser confirmado pela identificação de uma variante do mosaico PIK3CA no tecido afetado (geralmente pele) sem cultura, usando sequenciação de alto rendimento e alta profundidade.

O diagnóstico diferencial inclui: síndrome Parkes-Weber, que é causada por variantes dos genes RASA1 e EPHB4e é caracterizada por malformações vasculares de alto fluxo com fístula arteriovenosa; síndrome de CLOVES; outras síndromes PROS e distúrbios de crescimento excessivo relacionados a PTEN.

O diagnóstico pode ser suspeito durante a gravidez na presença de hipertrofia segmentar. O prognóstico será baseado na extensão das malformações vasculares. Uma amniocentese negativa não exclui o diagnóstico.

O risco para irmãos de um probando com uma variante de mosaico PIK3CA é o mesmo que na população em geral se os pais não forem portadores da variante. O diagnóstico pré-natal, portanto, não é particularmente recomendado.

Devido ao envolvimento multissistémico, o tratamento requer cuidados multidisciplinares por equipas de especialistas, com pelo menos um exame físico anual, e investigações adicionais podem ser necessárias com base na apresentação clínica. A triagem para tumor Wilms não é necessária quando o risco é menor que 5%. O tratamento terapêutico consiste em prevenir e tratar complicações: tratamento médico de surtos inflamatórios ou dolorosos, complicações tromboembólicas, malformações vasculares superficiais ou não incapacitantes, correção de discrepância de comprimento dos membros inferiores e de uma escoliose possivelmente associada. Episódios dolorosos agudos devido à presença de flebolitos em malformações venosas são aliviados por medicamentos anti-inflamatórios ou mesmo heparina em vez de analgésicos. A compressão de deformidades vasculares dos membros é frequentemente inevitável. Algumas malformações vasculares podem ser tratadas por radiologia de intervenção, evitando assim a necessidade de cirurgia. O tratamento a laser pode ser necessário para malformações vasculares superficiais. Alpelisb, um inibidor da via PI3K, é atualmente proposto em ensaios terapêuticos ou de forma compreensiva, de acordo com um protocolo terapêutico. Este tratamento melhora a qualidade de vida, reduz a hipertrofia e os sintomas vasculares e evita a necessidade de cirurgia.

A apresentação clínica da doença pode ser altamente variável. O tratamento com alpelisib altera o prognóstico quando uma variante PIK3CA foi identificada.

Atualizado em: janeiro 2024 - Editor(es) Prof Laurent GUIBAUD | ERN CRANIO* - Prof Laurence OLIVIER-FAIVRE | ITHACA*

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