Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De incidentie van deze aandoening wordt geschat op 1/800.000-1.000.000. Aangezien neonatale screening voor argininemie (of deficiëntie van arginase 1; ArgD) niet gangbaar is, wordt de incidentie ervan waarschijnlijk onderschat. Mannen en vrouwen worden in gelijke mate getroffen.

Het klinische verloop van de ziekte is zeer variabel en sommige symptomen verschillen van de symptomen die worden waargenomen bij andere klassieke defecten van de ureumcyclus. Het risico op metabole decompensatie met hyperammoniëmie, die kan optreden in de neonatale periode en zich kan manifesteren als coma, centrale ontregeling, hyperventilatie en epileptische insulten, is lager. De meeste patiënten zijn asymptomatisch van de geboorte tot de peutertijd. De eerste symptomen worden doorgaans waargenomen op een leeftijd van 1-3 jaar. Klinische manifestaties zijn onder meer spasticiteit, die hoofdzakelijk de onderste extremiteiten treft, en later kan evolueren naar paraplegie, verminderde mobiliteit en gangstoornissen, intellectuele achterstand, ontwikkelingsachterstand, en zelfs verlies van ontwikkelingsmijlpalen. Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) en agressief gedrag worden vaak waargenomen. Compleet verlies van darm- en blaascontrole kan optreden. De ziekte is zeer progressief bij de meeste patiënten. Als extracerebrale manifestatie kan disfunctie van lever worden waargenomen. De levensverwachting is beperkt bij de meeste patiënten.

ArgD is te wijten aan deficiëntie van arginase 1, dat gecodeerd wordt door het gen ARG1. Arginase 1 is een van de zes enzymen van de ureumcyclus die ammoniak onschadelijk maken. Disfunctie van dit enzym resulteert in hyperammoniëmie, vooral tijdens katabole episodes, en leidt tot hyperargininemie. Verhoogde gehaltes van arginine en afgeleide stoffen, zoals het epileptogene guanidinoacetaat, veroorzaken directe neurotoxiciteit.

De presentatie van hyperammoniëmie of spasticiteit bij een patiënt kan aanleiding geven tot een analyse van aminozuren in bloed, die sterk verhoogde argininegehaltes aantoont, een pathognomonisch kenmerk voor ArgD. Moleculair genetisch testen identificeert doorgaans twee pathogene varianten in het gen ARG1. Enzymanalyse van arginase in erytrocyten wordt maar zelden uitgevoerd, maar kan nuttig zijn wanneer bij genetisch testen varianten van onzekere significantie (VUS) worden gedetecteerd. Massale screening van neonaten voor vroege detectie van de ziekte is nog niet beschikbaar op grote schaal.

Indien hyperammoniëmie de primaire bevinding is, moeten primaire hyperammoniëmie (deficiënties van zes enzymen en twee transporteiwitten van de ureumcyclus) en secundaire hyperammoniëmische aandoeningen zoals organische acidurieën, deficiëntie van carboanhydrase 5A, mitochondriële aandoeningen en leverfalen overwogen worden. Indien spasticiteit het klinische kenmerk is, moeten statische spastische diplegie zonder progressie (cerebrale parese) door hersenletsel of andere vormen van spastische paraplegie uitgesloten worden.

Prenatale diagnose is mogelijk indien er een indexgeval in de familie is. Genetisch testen wordt aangeraden indien pathogene varianten gekend zijn; alternatief kan postnatale bepaling van arginine uitgevoerd worden. Succesvolle enzymvervangingstherapie met pegzilarginase vermindert de rechtvaardiging voor prenatale diagnostische procedures.

Erfelijkheidsadvies wordt aangeraden voor familieplanning. Aangezien er enige correlatie is tussen genotype en fenotype kunnen ouders geadviseerd worden over de ernst van de ziekte. Indien beide ouders drager zijn van een pathogene variant bedraagt het risico voor toekomstige nakomelingen 25%.

Klassieke behandeling bestaat uit het verlagen van de arginineconcentratie en ammoniakgehaltes in bloed door een eiwitarm dieet aangevuld met essentiële aminozuren en toediening van scavenger-medicatie zoals fenylbutyraat en/of benzoaat, via een bereiding van natriumfenylbutyraat of glycerolfenylbutyraat (dat betere farmacokinetische eigenschappen), om excretie van stikstof via de urine te bewerkstelligen, onafhankelijk van de deficiënte ureumcyclus. Ondersteunende maatregelen zoals fysio-/ergotherapie worden aangeboden. Bij patiënten die lijden aan frequente hyperammoniëmische crises wordt levertransplantatie overwogen. Pegzilarginase, eens per week intraveneus of subcutaan toegediend, werd recent goedgekeurd als een enzymvervangingstherapie.

Klassieke behandelingen slagen er vaak niet in om neurologische symptomen te voorkomen, wat leidt tot een voorzichtige prognose. De levensverwachting is verminderd. Enzymvervangingstherapie kan de uitkomst verbeteren indien het vroeg wordt opgestart. Neonatale screening is cruciaal voor tijdige initiatie van therapie, aangezien vroege klinische diagnose moeilijk is vanwege aspecifieke symptomen.

Laatste update: maart 2025 - Deskundige recensent(en): Pr. Anibh DAS | MetabERN*

* Europese referentienetwerken