Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Inzidenz dieser Erkrankung wird auf 1/800.000 bis 1.000.000 geschätzt. Da Neugeborene nicht routinemäßig auf Argininämie (oder Argininase-1-Mangel; ArgD) untersucht werden, ist dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig angesetzt. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.

Der klinische Verlauf der Erkrankung ist sehr variabel und einige Symptome unterscheiden sich deutlich von denen, die bei den klassischen Harnstoffzyklusdefekten beobachtet werden. Das Risiko einer metabolischen Dekompensation mit Hyperammonämie - die bereits in der Neugeborenenphase auftreten und sich als Koma, zentrale Dysregulation, Hyperventilation und epileptischer Anfall manifestieren kann - ist geringer. Die meisten Patienten sind von der Geburt bis zum Kleinkindalter asymptomatisch. Typischerweise werden die ersten Symptome im Alter von 1 bis 3 Jahren beobachtet. Zu den klinischen Manifestationen gehören Spastik, die vorwiegend die unteren Extremitäten betrifft, später kommt es zu Querschnittslähmung, eingeschränkter Mobilität und Gangstörungen, Intelligenzminderung, Entwicklungsverzögerung und sogar zum Verlust von bereits erreichten Entwicklungsmeilensteinen . Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und aggressives Verhalten werden häufig beobachtet. Ein vollständiger Verlust der Darm- und Blasenkontrolle kann auftreten. Die Krankheit verläuft bei den meisten Patienten rasch progredient. Als extrazerebrale Manifestation kann eine Leberfunktionsstörung beobachtet werden. Die Lebenserwartung ist bei den meisten Patienten begrenzt.

ArgD wird durch einen Mangel an Arginase 1 verursacht, das vom Gen ARG1 kodiert wird. Arginase 1 ist eines von sechs Enzymen des Harnstoffzyklus, die Ammoniak entgiften. Seine Funktionsstörung führt zu Hyperammonämie, insbesondere während kataboler Phasen, und zu Hyperargininämie. Erhöhte Argininwerte und seine Derivate, wie das epileptogene Guanidinoacetat, verursachen direkte Neurotoxizität.

Das Vorliegen einer Hyperammonämie oder Spastik bei einem Patienten kann Anlass für eine Aminosäureanalyse im Blut sein, die stark erhöhte Argininwerte aufzeigt, was pathognomonisch für ArgD ist. Molekulargenetische Tests identifizieren typischerweise zwei pathogene Varianten (PVs) im ARG1-Gen. Eine Enzymanalyse der Arginase in Erythrozyten wird selten durchgeführt, kann jedoch hilfreich sein, wenn bei Gentests Varianten von unklarer Bedeutung (VUS) festgestellt werden. Ein Neugeborenen-Screening zur Früherkennung der Erkrankung ist noch nicht flächendeckend verfügbar.

Wenn Hyperammonämie der primäre Befund ist, sollten eine primäre Hyperammonämie (sechs Enzym- und zwei Transporterdefizite des Harnstoffzyklus) und sekundäre hyperammonämische Zustände wie Organoazidurien, Carboanhydrase-5A-Mangel, Mitochondriopathien und Leberversagen in Betracht gezogen werden. Wenn eine Spastik das klinische Hauptmerkmal ist, müssen eine statische spastische Diplegie ohne Progression (Zerebralparese) aufgrund einer Hirnschädigung oder andere Formen der spastischen Paraplegie ausgeschlossen werden.

Eine pränatale Diagnose ist möglich, wenn ein Indexfall in der Familie vorliegt. Bei bekannten PVs wird eine genetische Untersuchung empfohlen; alternativ kann eine postnatale Argininbestimmung durchgeführt werden. Sollte sich die Enzymersatztherapie mit Pegzylarginase als erfolgreich erweisen, ist die Indikation für pränatale Diagnoseverfahren nicht mehr gegeben.

Eine genetische Beratung wird im Rahmen der Familienplanung empfohlen. Da eine gewisse Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp besteht, können Eltern hinsichtlich des Schweregrads der Erkrankung beraten werden. Sind beide Elternteile Träger einer pathogenen Variante, beträgt das Risiko für zukünftige Nachkommen 25 %.

Die klassische Behandlung besteht in der Senkung der Arginin-Konzentration und des Ammoniakspiegels im Blut durch eine proteinarme Ernährung, die mit essenziellen Aminosäuren ergänzt wird. sowie die Verabreichung von Scavenger-Medikamenten wie Phenylbutyrat und/oder Benzoat in Form von Natriumphenylbutyrat oder Glycerophenylbutyrat (das bessere pharmakokinetische Eigenschaften aufweist), um die Ausscheidung von Stickstoff über den Urin unabhängig vom gestörten Harnstoffzyklus zu ermöglichen. Unterstützende Maßnahmen wie Physio-/Ergotherapie werden angeboten. Bei Patienten, die unter häufigen hyperammonämischen Krisen leiden, wird eine Lebertransplantation in Betracht gezogen. Kürzlich wurde Pegzylarginase, das einmal wöchentlich intravenös oder subkutan verabreicht wird, als Enzymersatztherapie zugelassen.

Klassische Behandlungen können neurologische Symptome oft nicht verhindern, sodass die Prognose mäßig bis schlecht war. Die Lebenserwartung ist bei den meisten Patienten eingeschränkt. Eine Enzymersatztherapie kann bei frühzeitigem Beginn die Ergebnisse verbessern. Ein Neugeborenenscreening ist für einen rechtzeitigen Therapiebeginn von entscheidender Bedeutung, da eine frühzeitige klinische Diagnosestellung aufgrund unspezifischer Symptome schwierig ist.

Aktualisiert am: März 2025 - Gutachter : Pr Anibh DAS | MetabERN*

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