Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

Su incidencia se estima en 1/800.000-1.000.000. Dado que el cribado neonatal para la argininemia (o deficiencia de arginasa-1; ArgD) no es habitual, su incidencia podría probablemente estar subestimada. Afecta a ambos sexos por igual.

El curso clínico de la enfermedad es muy variable y algunos síntomas difieren de los observados en otros defectos clásicos del ciclo de la urea. Los pacientes presentan un menor riesgo de descompensación metabólica con hiperamonemia, que puede ocurrir en el período neonatal y manifestarse como coma, desregulación central, hiperventilación y crisis epilépticas. La mayoría de los pacientes son asintomáticos desde el nacimiento hasta la infancia temprana. Normalmente, los primeros síntomas se observan entre los 1 y los 3 años de edad. Las manifestaciones clínicas incluyen espasticidad, que afecta predominantemente a las extremidades inferiores y que posteriormente puede progresar a paraparesia, movilidad reducida y alteraciones de la marcha, discapacidad intelectual, retraso del desarrollo e incluso pérdida de hitos adquiridos. Es frecuente la asociación con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y la conducta agresiva. Los pacientes pueden presentar una pérdida completa de la continencia fecal y urinaria. La enfermedad es rápidamente progresiva en la mayoría de los pacientes. Como manifestación extracerebral, se ha descrito la disfunción hepática. La esperanza de vida puede estar limitada en la mayoría de los pacientes.

La ArgD se debe a la deficiencia de arginasa 1, codificada por el gen ARG1. La arginasa 1 es una de las seis enzimas del ciclo de la urea que desintoxican el amonio. Su disfunción provoca hiperamonemia, especialmente durante episodios catabólicos, y conduce a hiperargininemia. Los niveles elevados de arginina y sus derivados, como el guanidinoacetato epileptogénico, causan neurotoxicidad directa.

La presentación de hiperamonemia o espasticidad en un paciente puede requerir un análisis de aminoácidos en sangre, que revela niveles muy elevados de arginina, patognomónico de ArgD. Las pruebas genéticas moleculares suelen identificar dos variantes patogénicas (VP) en el gen ARG1. El análisis enzimático de la arginasa en eritrocitos no es una prueba habitual, pero puede resultar útil cuando los estudios genéticos detectan variantes de significado incierto (VSI). El cribado neonatal poblacional para la detección precoz de la enfermedad aún no está ampliamente disponible.

Si la hiperamonemia es el hallazgo principal, se debe considerar la hiperamonemia primaria (deficiencias de seis enzimas y de dos transportadores del ciclo de la urea) y las afecciones hiperamonémicas secundarias como las acidurias orgánicas, la deficiencia de anhidrasa carbónica 5A, las mitocondriopatías y la insuficiencia hepática. Si la espasticidad es la característica clínica más destacada, se debe descartar la diplejía espástica estática sin progresión (parálisis cerebral) debida a lesión cerebral u otras formas de paraparesia espástica.

El diagnóstico prenatal es posible cuando hay un caso índice en la familia. Se recomienda realizar pruebas genéticas si se conocen las VP; alternativamente, se puede realizar una determinación posnatal de arginina. La eficacia de la terapia de reemplazo enzimático con pegzilarginasa reduce la justificación de los procedimientos de diagnóstico prenatal.

Se recomienda ofrecer asesoramiento genético para la planificación familiar. Dado que se ha establecido en parte la correlación genotipo-fenotipo, es posible asesorar a los progenitores sobre la gravedad de la enfermedad. Si ambos progenitores son portadores de una variante patogénica, el riesgo para la futura descendencia es del 25%.

El tratamiento clásico consiste en reducir la concentración de arginina y los niveles de amonio en sangre mediante una dieta baja en proteínas suplementada con aminoácidos esenciales y la administración de fármacos depuradores de amonio, como el fenilbutirato y/o el benzoato, a través de una preparación de fenilbutirato de sodio o fenilbutirato de glicerol (que presenta mejores propiedades farmacocinéticas), para permitir la excreción de nitrógeno por la orina, independientemente de la deficiencia del ciclo de la urea. También se debe ofrecer medidas de soporte como la fisioterapia y la terapia ocupacional. En pacientes con crisis hiperamonémicas frecuentes, se debe valorar el trasplante de hígado. Recientemente, se ha aprobado la pegilarginasa como terapia de reemplazo enzimático, administrada por vía intravenosa o subcutánea una vez a la semana.

Los tratamientos clásicos no suelen evitar la afectación neurológica, lo que conlleva un pronóstico reservado con una reducción de la esperanza de vida. La terapia enzimática de inicio precoz puede mejorar el pronóstico. El cribado neonatal es crucial para la pronta instauración del tratamiento, ya que el diagnóstico clínico precoz se complica por la inespecificidad de los síntomas.

Última actualización: marzo 2025 - Revisores expertos: Pr Anibh DAS | MetabERN*

* Redes europeas de referencia