Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

L'incidence estimative de la maladie se situe dans une fourchette comprise entre 1/800 000 et 1 000 000. Le dépistage néonatal de l'argininémie (ou déficit en arginase-1, ArgD) n'étant pas courant, l'incidence de la maladie est probablement sous-estimée. Le trouble touche autant les hommes que les femmes.

L'évolution clinique est très variable et certains symptômes diffèrent de ceux observés dans d'autres troubles classiques du cycle de l'urée. Le risque de décompensation métabolique avec hyperammonémie - qui peut se manifester au cours de la période néonatale par un coma, une dysrégulation du système nerveux central, une hyperventilation et des crises d'épilepsie - est plus faible. La plupart des patients sont asymptomatiques de la naissance à la petite enfance. C'est entre l'âge de 1 et 3 ans que les premiers symptômes sont généralement observés. Les signes cliniques sont une spasticité affectant principalement les membres inférieurs et pouvant évoluer vers une paraplégie, une mobilité réduite et une marche anormale, une déficience intellectuelle, un retard de développement, voire une perte des jalons acquis. Les troubles du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et les comportements agressifs sont fréquemment observés. Une perte totale du contrôle des intestins et de la vessie peut s'observer. La progression est fulgurante dans la majorité des cas. Un dysfonctionnement hépatique fait partie des manifestations extracérébrales. L'espérance de vie est limitée chez la plupart des patients.

L'ArgD est due à une déficit en arginase 1, codée par le gène ARG1. L'arginase 1 est l'une des six enzymes du cycle de l'urée permettant la détoxification de l'ammoniac. Son dysfonctionnement entraîne une hyperammonémie, en particulier lors des épisodes cataboliques, et conduit à une hyperargininémie. Des niveaux élevés d'arginine et de ses dérivés, tels que le guanidinoacétate épileptogène, provoquent une neurotoxicité directe.

Un taux très élevé d'arginine mis en évidence par une analyse d'acides aminés dans le sang chez un patient présentant une hyperammonémie ou une spasticité est pathognomonique de l'ArgD. Les tests génétiques moléculaires révèlent généralement deux variants pathogènes du gène ARG1. L'analyse enzymatique de l'arginase dans les érythrocytes est rarement pratiquée, mais peut être utile lorsque le test génétique détecte des variants de signification incertaine (VSI). Le dépistage néonatal pour la détection précoce de la maladie n'est pas encore disponible partout.

Si l'hyperammonémie est le premier signe, il convient d'envisager une hyperammonémie primaire (déficit de six enzymes et de deux transporteurs du cycle de l'urée) et des hyperammonémies secondaires telles qu'une acidurie organique, un déficit en anhydrase carbonique 5A, des mitochondriopathies et une insuffisance hépatique. Si la spasticité est le principal signe clinique, il convient d'écarter une diplégie spastique statique sans progression (paralysie cérébrale) due à une lésion cérébrale ou d'autres formes de paraplégie spastique.

Le diagnostic prénatal est possible si un cas index a été identifié dans la famille. Un test génétique est recommandé si les variants pathogènes sont connus ; dans le cas contraire, le dosage d'arginine peut être pratiqué chez le nouveau-né. Une thérapie de remplacement enzymatique réussie avec la pegzylarginase permet de réduire le recours aux méthodes de diagnostic prénatal.

Le conseil génétique est recommandé pour la planification familiale. L'existence d'une certaine corrélation entre le génotype et le phénotype permet aux parents de bénéficier des conseils sur la gravité de la maladie. Si les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène, le risque pour les futurs descendants est de 25 %.

Le traitement classique consiste à réduire la concentration d'arginine et les niveaux d'ammoniaque dans le sang par un régime pauvre en protéines complété par des acides aminés essentiels et par l'administration de médicaments piégeurs comme le phénylbutyrate et/ou le benzoate, par le biais d'une préparation de phénylbutyrate de sodium ou de glycérol phénylbutyrate (qui a de meilleures propriétés pharmacocinétiques), afin de permettre l'excrétion de l'azote par l'urine indépendamment des troubles du cycle de l'urée. Des mesures de soutien de type kinésithérapie et ergothérapie sont proposées. Chez les patients souffrant de crises hyperammoniémiques fréquentes, une transplantation hépatique est envisagée. Récemment, la pegzylarginase, administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine, a été approuvée comme traitement enzymatique substitutif.

Le pronostic est réservé car les traitements classiques ne parviennent souvent pas à prévenir les symptômes d'atteinte neurologique. L'espérance de vie est réduite. L'enzymothérapie mise en place à un stade précoce permet d'améliorer l'évolution de la maladie. Les symptômes n'étant pas spécifiques, le diagnostic clinique précoce est difficile et le dépistage chez le nouveau-né crucial pour que le traitement soit mis en place en temps opportun.

Dernière mise à jour : mars 2025 - Editeur(s) expert(s) : Pr Anibh DAS | MetabERN*

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