Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A incidência à nascença é de 1/100.000 na maioria das áreas, mas é mais elevada em algumas regiões, nomeadamente no Québec, Canadá.

A doença é clinicamente heterogénea. Os sintomas podem começar durante os primeiros meses (tipo agudo), na segunda metade do primeiro ano (tipo subagudo) ou nos anos seguintes até à idade adulta (tipo crónico). No tipo agudo, predominam as manifestações de insuficiência hepática (diátese hemorrágica, hipoglicemia, ascite, etc.) com sépsis frequente e deterioração rápida. Geralmente, está presente doença tubular proximal ligeira. O tipo subagudo manifesta-se por um quadro clínico semelhante, mas menos grave, apresentando-se geralmente com hepatomegalia ou raquitismo hipofosfatémico (devido à disfunção tubular). Uma doença concomitante pode precipitar uma crise hepática. O tipo crónico apresenta-se com hepatomegalia secundária a cirrose e, frequentemente, tubulopatia, levando a raquitismo e insuficiência renal. As crises neurológicas são sintomas pouco frequentes (na Europa, mas não no Canadá); no entanto, podem complicar qualquer tipo de doença quando não são tratadas. As crises assemelham-se às da porfiria aguda intermitente, manifestando-se com parestesias dolorosas (levando os doentes a assumir posição de opistótono, auto-mutilação), sinais autonómicos (hipertensão, taquicardia, íleo) e descompensação respiratória. Todos os doentes apresentam um risco elevado de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC).

A deficiência de fumarilacetoacetato hidrolase (FAH, 15q23-q25) resulta na acumulação de fumarilacetoacetato, maleilacetoacetato e seus derivados, succinilacetona (SA) e succinilacetoacetato (SAA), que causam danos hepatorenais. A SA leva à acumulação de delta-aminolevulinato (δ-ALA), resultando na inibição da síntese de porfobilinogénio e em crises semelhantes à porfiria.

As funções de síntese hepática são normalmente afetadas de forma grave com coagulopatia e hipoalbuminemia. Níveis elevados de SA em sangue seco em cartão, plasma ou urina são patognomónicos. Outras anomalias incluem elevação da α-fetoproteína, aumento dos níveis plasmáticos de tirosina, fenilalanina e metionina, aumento da excreção urinária de δ-ALA e caraterísticas de tubulopatia de Fanconi. A confirmação do diagnóstico é normalmente feita através da análise genética. Os programas de rastreio neonatal incluem testes para a tirosinemia tipo 1 (SA é o marcador recomendado).

Os diagnósticos metabólicos diferenciais incluem a galactosemia clássica, a intolerância hereditária à frutose e a deficiência de frutose-1,6-difosfatase, a doença de Wilson e algumas doenças mitocondriais.

O diagnóstico pré-natal é possível através da colheita de amostra de vilosidades coriónicas e da amniocentese, quando foi identificada a mutação na família.

A tirosinemia tipo 1 é uma doença autossómica recessiva. Deve ser oferecido aconselhamento genético aos casais de risco (em que ambos os indivíduos são portadores de uma mutação causadora de doença), informando-os de que existe uma probabilidade de 25% de terem um descendente afetado em cada gravidez.

Logo que o diagnóstico seja confirmado (ou mesmo altamente suspeitado), iniciar nitisinona (NTBC) por via oral numa dose de 1-2 mg/kg por dia, juntamente com o tratamento de emergência para a insuficiência hepática aguda, se necessário. Paralelamente, deve ser iniciada uma dieta com restrição de proteínas. Os doentes devem ser encaminhados para um centro especializado para seguimento e tratamento a longo prazo. O transplante hepático deve ser considerado em bebés com doença aguda (se a função hepática não responder à nitisinona no prazo de uma semana), se houver suspeita ou diagnóstico de CHC e se o tratamento médico não for cumprido ou não estiver disponível.

O tratamento com nitisinona, combinado com uma dieta pobre em proteínas, permite que a maioria dos doentes sobreviva com boa saúde. O prognóstico é dominado pelo risco de CHC, que aumenta quanto mais tarde for iniciado o tratamento.

Atualizado em: junho 2023 - Editor(es) Dr Corinne DE LAET | MetabERN*

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