Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Inzidenz bei der Geburt liegt in den meisten Gebieten bei 1/100.000, ist jedoch in einigen Regionen höher, insbesondere in Québec, Kanada.

Die Krankheit ist klinisch heterogen. Die Symptome können in den ersten Monaten (akute Form), in der zweiten Hälfte des ersten Jahres (subakute Form) oder in den folgenden Jahren bis ins Erwachsenenalter (chronische Form) auftreten. Bei der akuten Form überwiegen die Manifestationen des Leberversagens (hämorrhagische Diathese, Hypoglykämie, Aszites usw.), es kommt häufig zu einer Sepsis und zu einer raschen Verschlechterung. Eine leichte proximale Tubuluserkrankung ist in der Regel vorhanden. Die subakute Form, deren klinisches Bild ähnlich, aber weniger schwerwiegend ist, ist in der Regel mit Hepatomegalie oder hypophosphatämischer Rachitis (aufgrund einer tubulären Dysfunktion) verbunden. Eine interkurrente Erkrankung kann eine Leberkrise beschleunigen. Der chronische Typ weist eine durch Zirrhose bedingte sekundäre Hepatomegalie und häufig eine Tubulopathie auf, was zu Rachitis und Nierenversagen führt. Neurologische Krisen sind nicht sehr häufige Symptome (in Europa, aber nicht in Kanada), die jedoch jede Form von Krankheit komplizieren können, wenn sie nicht behandelt werden. Die Anfälle ähneln denen der akuten intermittierenden Porphyrie und äußern sich durch schmerzhafte Parästhesien (die die Patienten dazu veranlassen, eine opisthotonos-ähnliche Haltung einzunehmen und sich selbst zu verstümmeln), Anzeichen einer autonomen Beeinträchtigung (Bluthochdruck, Tachykardie, Ileus) und respiratorische Dekompensation. Alle Patienten haben ein hohes Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln.

Der Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase, kodiert durch dasFAH-Gen (15q23-q25), führt zu einer Anhäufung von Fumaryl-, Maleylacetoacetat und deren Derivaten, Succinylaceton (SA) und Succinylacetoacetat (SAA), die eine Schädigung der Leber und Nieren verursachen. SA führt zu einer Anhäufung von Delta-Aminolävulinat (δ-ALA), was zu einer Hemmung der Porphobilinogen-Synthese und porphyrieähnlichen Krisen führt.

Die synthetischen Funktionen der Leber sind in der Regel durch Koagulopathie und Hypoalbuminämie stark beeinträchtigt. Erhöhte Spiegel von SA in getrockneten Blutflecken, Plasma oder Urin sind pathognomonisch. Zu weiteren Anomalien gehören erhöhte Werte von α-Fetoprotein, erhöhte Plasmaspiegel von Tyrosin, Phenylalanin und Methionin, erhöhte Ausscheidung von α-ALA im Urin und Merkmale der Fanconi-Tubulopathie. Die Diagnose wird in der Regel durch eine Mutationsanalyse bestätigt. Im Rahmen von Neugeborenen-Screenings werden auch Tests auf Tyrosinämie Typ 1 durchgeführt (SA ist der empfohlene Marker).

Zu den Differentialdiagnosen des Stoffwechsels gehören klassische Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz und Fruktose-1,6-Diphosphatase-Mangel, Wilson-Krankheit und einige mitochondriale Störungen.

Eine vorgeburtliche Diagnose ist durch Chorionzottenbiopsie und Amniozentese möglich, wenn in der Familie eine Mutation festgestellt wurde.

Tyrosinämie Typ 1 ist eine autosomal-rezessive Erkrankung. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft eine Wahrscheinlichkeit von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Sobald die Diagnose bestätigt ist (oder auch nur ein starker Verdacht besteht), sollte Nitisinon (NTBC) oral in einer Dosis von 1-2 mg/kg pro Tag zusammen mit der Notfallbehandlung bei akutem Leberversagen, falls erforderlich, verabreicht werden. Parallel dazu muss eine eiweißarme Diät begonnen werden. Patienten sollten zur Langzeitbehandlung an ein Fachzentrum überwiesen werden. Eine Lebertransplantation sollte bei akut erkrankten Säuglingen (wenn die Leberfunktion nicht innerhalb einer Woche auf Nitisinon anspricht), bei Verdacht auf oder Diagnose von HCC sowie bei Nichtbefolgung oder Nichtverfügbarkeit einer medizinischen Behandlung in Betracht gezogen werden.

Die Behandlung mit Nitisinon in Kombination mit einer proteinarmen Diät ermöglicht es den meisten Patienten, bei guter Gesundheit zu überleben. Die Prognose wird durch das Risiko eines Leberzellkarzinoms bestimmt, das umso größer ist, je später die Behandlung begonnen wird.

Aktualisiert am: Juni 2023 - Gutachter : Dr Corinne DE LAET | MetabERN*

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