Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La incidencia al nacimiento es de 1/100.000 en la mayoría de las áreas geográficas, siendo más elevada en algunas regiones, especialmente en Quebec, Canadá.

La enfermedad es clínicamente heterogénea. Los síntomas pueden comenzar durante los primeros meses de vida (tipo agudo), en la segunda mitad del primer año (tipo subagudo) o en los años siguientes hasta la edad adulta (tipo crónico). En el tipo agudo predominan las manifestaciones de insuficiencia hepática (diátesis hemorrágica, hipoglucemia, ascitis, etc.) con sepsis frecuente y rápido deterioro. Suele haber una enfermedad tubular proximal leve. El tipo subagudo manifiesta un cuadro clínico similar pero menos grave que se presenta generalmente con hepatomegalia o raquitismo hipofosfatémico (debido a una disfunción tubular). Las enfermedades intercurrentes pueden precipitar una crisis hepática. El tipo crónico se presenta con hepatomegalia secundaria a cirrosis y, a menudo, con tubulopatía, que provoca raquitismo e insuficiencia renal. Las crisis neurológicas son síntomas de presentación poco frecuentes (en Europa, pero no en Canadá); sin embargo, sin tratamiento, pueden complicar cualquier tipo de enfermedad. Las crisis se asemejan a las de la porfiria aguda intermitente y se manifiestan con parestesias dolorosas (que hacen que los pacientes adopten una postura opistótona, automutilación), signos autonómicos (hipertensión, taquicardia, íleo) y descompensación respiratoria. Todos los pacientes presentan un riesgo elevado de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC).

La deficiencia de fumarilacetoacetato hidrolasa, FAH (15q23-q25), resulta en el acúmulo de fumaril-maleil-acetoacetato y sus derivados, succinil-acetona (SA) y succinil-acetoacetato (SAA), que causan daño hepatorrenal. La SA conduce al acúmulo de delta-aminolevulinato (δ-ALA), lo que resulta en la inhibición de la síntesis de porfobilinógeno y crisis similares a la porfiria.

Las funciones sintéticas del hígado suelen verse gravemente afectadas con coagulopatía e hipoalbuminemia. Los niveles elevados de SA en muestras de sangre seca, plasma u orina son patognomónicos. Otras anomalías incluyen niveles elevados de α -fetoproteína, aumento de los niveles plasmáticos de tirosina, fenilalanina y metionina, aumento de la excreción urinaria de δ-ALA y características de la tubulopatía de Fanconi. La confirmación diagnóstica suele realizarse mediante un análisis de mutaciones. Los programas de cribado neonatal incluyen pruebas de tirosinemia tipo 1 (SA es el marcador recomendado).

Los diagnósticos metabólicos diferenciales incluyen la galactosemia clásica, la intolerancia hereditaria a la fructosa y la deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa, la enfermedad de Wilson y algunos trastornos mitocondriales.

El diagnóstico prenatal es posible mediante la toma de muestra de vellosidades coriales y la amniocentesis cuando la mutación ha sido previamente identificada en la familia.

La tirosinemia tipo 1 es un trastorno autosómico recesivo. Se debe ofrecer consejo genético a las parejas en riesgo (ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad) informándoles de que el riesgo de tener un descendiente afecto es del 25% en cada embarazo.

Tan pronto como se confirme el diagnóstico (o si el grado de sospecha es elevado), se deberá iniciar el tratamiento con nitisinona (NTBC) por vía oral en una dosis de 1-2 mg/kg al día junto con el tratamiento de emergencia para la insuficiencia hepática aguda, si es necesario. Paralelamente también se debe instaurar una dieta restringida en proteínas. Los pacientes deben ser remitidos a un centro especializado para su tratamiento a largo plazo. Se debe considerar el trasplante de hígado en lactantes con enfermedades agudas (si la función hepática no responde a la nitisinona en el plazo de una semana), con sospecha o diagnóstico de CHC y en caso de incumplimiento o no disponibilidad del tratamiento médico.

El tratamiento con nitisinona, en combinación con una dieta baja en proteínas, permite a la mayoría de los pacientes sobrevivir con buena salud. El pronóstico está dominado por el riesgo de CHC, que se ve incrementado con el retraso del inicio del tratamiento.

Última actualización: junio 2023 - Revisores expertos: Dr Corinne DE LAET | MetabERN*

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