Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

L'incidence à la naissance est de 1/100 000 dans la plupart des régions, mais elle est plus élevée dans certaines régions, notamment au Québec (Canada).

La maladie est cliniquement hétérogène. Les symptômes peuvent apparaître au cours des premiers mois (forme aiguë), dans la seconde moitié de la première année (forme subaiguë) ou dans les années suivantes jusqu'à l'âge adulte (forme chronique). Dans la forme aiguë, les manifestations d'insuffisance hépatique sont prédominantes (diathèse hémorragique, hypoglycémie, ascite, etc.), la septicémie fréquente et la détérioration rapide. Une légère maladie tubulaire proximale est généralement présente. La forme subaiguë dont le tableau clinique est similaire mais moins sévère, est généralement associée à une hépatomégalie ou à un rachitisme hypophosphatémique (dû à un dysfonctionnement tubulaire). Une maladie intercurrente peut précipiter une crise hépatique. Le type chronique présente une hépatomégalie secondaire à la cirrhose et souvent une tubulopathie, entraînant le rachitisme et l'insuffisance rénale. Les crises neurologiques sont des symptômes peu fréquents (en Europe, mais pas au Canada), qui peuvent cependant compliquer n'importe quelle forme de maladie lorsqu'elles ne sont pas traitées. Les crises ressemblent à celles de la porphyrie aiguë intermittente, se manifestant par des paresthésies douloureuses (amenant les patients à adopter une posture de type opisthotonos, à se mutiler), des signes d'atteinte autonome (hypertension, tachycardie, iléus) et une décompensation respiratoire. Tous les patients présentent un risque élevé de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Le déficit en fumarylacetoacetate hydrolase, FAH (15q23-q25) entraîne une accumulation de fumaryl-, maleyl-acetoacetate et de leurs dérivés, le succinyl-acétone (SA) et le succinyl-acétoacétate (SAA), qui provoquent des lésions hépatorénales. Le SA entraîne une accumulation de delta-aminolévulinate (δ-ALA), ce qui provoque une inhibition de la synthèse du porphobilinogène et des crises de type porphyrique.

Les fonctions de synthèse du foie sont généralement gravement affectées par la coagulopathie et l'hypoalbuminémie. Des niveaux élevés de SA dans les taches de sang séché, le plasma ou l'urine sont pathognomoniques. Les autres anomalies comprennent un taux élevé d'alpha-fétoprotéine, une augmentation des taux plasmatiques de tyrosine, de phénylalanine et de méthionine, une augmentation de l'excrétion urinaire de delta-ALA et des caractéristiques de la tubulopathie de Fanconi. La confirmation du diagnostic se fait généralement par l'analyse des mutations. Les programmes de dépistage chez le nouveau-né incluent le test de la tyrosinémie de type 1 (SA est le marqueur recommandé).

Les diagnostics métaboliques différentiels visent à écarter la galactosémie classique, l'intolérance héréditaire au fructose et le déficit en fructose 1,6 diphosphatase, la maladie de Wilson et certaines maladies mitochondriales.

Le diagnostic prénatal est possible grâce à un prélèvement de villosités choriales et à une amniocentèse dans des familles où la mutation avait été identifiée au préalable.

La tyrosinémie type 1 est une maladie autosomique récessive. Un conseil génétique devrait être proposé aux couples à risque (les deux parents étant porteurs d'une mutation causale) pour les informer qu'il existe un risque de 25 % d'avoir un enfant atteint à chaque grossesse.

Dès que le diagnostic est confirmé (ou même fortement suspecté), il convient de commencer à administrer de la nitisinone (NTBC) par voie orale à raison de 1 à 2 mg/kg de poids corporel par jour, ainsi que le traitement d'urgence de l'insuffisance hépatique aiguë, si nécessaire. Par ailleurs, un régime pauvre en protéines doit être mis en place. Les patients doivent être orientés vers un centre spécialisé pour une prise en charge à long terme. Une transplantation hépatique doit être envisagée chez les nourrissons gravement malades (si la fonction hépatique ne répond pas à la nitisinone dans un délai d'une semaine), en cas de suspicion ou de diagnostic de CHC, et en cas d'inobservance ou d'indisponibilité du traitement médical.

Le traitement à la nitisinone, associé à un régime pauvre en protéines, permet à la plupart des patients de survivre en bonne santé. Le pronostic est dominé par le risque de CHC, qui augmente lorsque le traitement est retardé.

Dernière mise à jour : juin 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Corinne DE LAET | MetabERN*

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