Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência da doença é de 1 caso por 320.000 nados vivos. É mais comum nas populações judaicas asquenazes e franco-canadenses.

Existem três formas descritas de acordo com a idade de início. A forma infantil começa entre 3 e 6 meses de idade para o infantil precoce (antes dos 12 meses) e entre 12 e 24 meses para o infantil tardio. Os primeiros sinais são uma resposta de sobressalto incessante ao ruído e uma perda progressiva da visão. A regressão psicomotora aparece durante o segundo semestre de vida com hipotonia, amaurose, epilepsia rapidamente farmacorresistente e macrocefalia progressiva. Uma mancha macular vermelho-cereja está quase sempre presente, fortemente evocativa, mesmo não específica. A fraqueza muscular progride e leva à paralisia. O distúrbio degenera num estado de descerebração e é fatal durante a infância. Na forma juvenil, o início ocorre entre 2 e 10 anos com ataxia cerebelar progressiva, levando à distonia, distúrbios comportamentais, perda de capacidades intelectuais e um estado de descerebração e morte durante a segunda década. A forma de início tardio começa por volta dos 10 anos ou mais tarde e geralmente não é diagnosticada até a idade adulta. O início é insidioso com um curso progressivo. Três apresentações clínicas iniciais são descritas: i) fraqueza proximal dos membros inferiores com amiotrofia devido a uma neuropatia motora (mimetizando a amiotrofia espinhal progressiva; primeiro sintoma: dificuldade para subir escadas) que eventualmente se estende aos membros superiores e partes distais dos membros; ii) ataxia cerebelar; iii) mais raramente sintomas psicóticos com transtorno de humor. No curso da doença, a neuropatia motora quase sempre ocorre, outros sintomas motores podem ocorrer (disartria, distúrbio de deglutição). A cognição geralmente é preservada.

O gene causador HEXA codifica a subunidade alfa da hexosaminidase A e está localizado no cromossoma 15 (15q23).

Quando há suspeita de doença Tay-Sachs, a atividade enzimática da hexosaminidase A nos leucócitos do sangue é sempre muito baixa em comparação aos valores normais (em torno de 0% para a forma infantil grave, em torno de 10-15% para a forma de início tardio). Este dado deve ser confirmado pela sequenciação do gene HEXA. O diagnóstico pode ser inicialmente sugerido pelos achados de variantes patogénicas num painel de genes, ou exoma ou genoma, e deve ser confirmado pela medição da atividade enzimática da hexosaminidase A.

A gangliosidose GM2, variante AB, pode mimetizar na perfeição a doença Tay-Sachs devido a variantes no gene GM2A que codifica uma proteína que ativa a enzima hexosaminidase. Nessa doença, a atividade enzimática da hexosaminidase A é normal.

Testes genéticos pré-natais e pré-implantação estão disponíveis.

Não há tratamento específico eficiente para a doença Tay-Sachs. O tratamento é sintomático.

Para a forma pediátrica da doença, a gravidade está correlacionada à idade de início, com uma regressão mais rápida na forma infantil precoce, levando à morte por volta dos 2-4 anos de idade, enquanto a morte ocorre na segunda década na forma juvenil. Todos os doentes terão epilepsia farmacorresistente nos estágios avançados da doença. Para a forma adulta, a doença é geralmente muito lenta e progressiva e pode durar décadas. Os doentes apresentam incapacidade progressiva, podem perder a capacidade de andar e ter dificuldades para a utilização dos membros superiores, fala, deglutição e podem, mais raramente, ter sintomas cognitivos.

Atualizado em: novembro 2023 - Editor(es) Dr Bénédicte HERON - Dr Yann NADJAR | MetabERN*

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