Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia de la enfermedad es de 1/320 000 nacidos vivos. Es más frecuente entre las poblaciones judía asquenazí y francocanadiense.

Se han descrito tres formas de la enfermedad según la edad de inicio. La forma infantil debuta entre los 3 y 6 meses de edad en el tipo infantil precoz (antes de los 12 meses) y entre los 12 y 24 meses en el tipo infantil tardío. Los primeros signos son un reflejo de sobresalto incesante al ruido y una pérdida progresiva de la visión. La regresión psicomotora se manifiesta durante el segundo semestre de vida con hipotonía, amaurosis, epilepsia rápidamente farmacorresistente y macrocefalia progresiva. La mayoría de pacientes presenta una mancha macular rojo-cereza muy evocadora, aunque inespecífica. La debilidad muscular progresa y conduce a la parálisis. El trastorno degenera en un estado de descerebración y es mortal en la infancia. En la forma juvenil, el inicio se produce entre los 2 y los 10 años de edad con ataxia cerebelosa progresiva que conduce a distonía, trastornos de conducta, pérdida de capacidades intelectuales y un estado de descerebración y muerte durante la segunda década. La forma de aparición tardía comienza alrededor de los 10 años o más tarde y, por lo general, no se diagnostica hasta la edad adulta. El inicio es insidioso con un curso progresivo. Se describen tres presentaciones clínicas iniciales: i) debilidad proximal de miembros inferiores con atrofia muscular debido a una neuropatía motora (simulando amiotrofia espinal progresiva; primera queja: dificultad para subir escaleras) que eventualmente se extiende a los miembros superiores y partes distales de las extremidades; ii) ataxia cerebelosa; iii) más raramente síntomas psicóticos con trastorno del estado de ánimo. En el curso de la enfermedad suele producirse neuropatía motora, aunque pueden aparecer otros síntomas motores (disartria, trastornos de la deglución). La función cognitiva suele estar preservada.

El gen causante HEXA codifica la subunidad alfa de la hexosaminidasa A y se localiza en el cromosoma 15 (15q23).

La actividad enzimática de la hexosaminidasa A en los leucocitos sanguíneos es consistentemente muy baja en comparación con los valores de referencia (alrededor del 0% para la forma infantil grave y del 10-15% para la forma de inicio tardío). El diagnóstico debería confirmarse mediante la secuenciación del gen HEXA. La sospecha diagnóstica inicial se basa en el hallazgo de variantes patogénicas en un panel de genes, o a la secuenciación del exoma o del genoma, y debe confirmarse por medición de la actividad enzimática de la hexosaminidasa A.

La gangliosidosis GM2, variante AB, puede simular perfectamente la enfermedad de Tay-Sachs por variantes del gen GM2A, que codifica una proteína activadora de la enzima hexosaminidasa. En esta enfermedad, la actividad enzimática hexosaminidasa A es normal.

Las pruebas genéticas prenatales y preimplantacionales son posibles.

No existe un tratamiento eficaz específico para la enfermedad de Tay-Sachs. El tratamiento es sintomático.

En la forma pediátrica de Tay-Sachs, la gravedad se correlaciona con la edad de inicio, con una regresión más rápida en la forma infantil precoz que conduce al fallecimiento alrededor de los 2 a 4 años de edad, mientras que en la forma juvenil el fallecimiento ocurre en la segunda década. Todos los pacientes presentan epilepsia farmacorresistente en etapas avanzadas de la enfermedad. En la forma adulta, la enfermedad suele ser de progresión muy lenta y puede durar décadas. Los pacientes quedan progresivamente discapacitados, pueden perder la capacidad de deambular y presentan dificultades para utilizar las extremidades superiores, hablar, tragar y, excepcionalmente, pueden mostrar afectación de la capacidad cognitiva.

Última actualización: noviembre 2023 - Revisores expertos: Dr Bénédicte HERON - Dr Yann NADJAR | MetabERN*

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