Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence de la maladie est de 1/320 000 naissances vivantes, sa fréquence étant plus élevée dans les populations juives ashkénazes et canadiennes-françaises.

Trois formes ont été décrites selon l'âge d'apparition. La forme infantile précoce apparaît entre 3 et 6 mois (avant 12 mois) et la forme infantile tardive entre 12 et 24 mois. Les premiers signes sont une réaction de sursauts inépuisables au bruit et une perte progressive de la vision. La régression psychomotrice apparaît au cours du deuxième semestre de vie et se traduit par une hypotonie, une amaurose, une épilepsie rapidement pharmacorésistante et une macrocéphalie progressive. Bien que non spécifique, une tache maculaire rouge cerise fortement évocatrice est presque toujours présente. La faiblesse musculaire progresse et conduit à la paralysie. Évoluant vers un état de décérébration, la maladie est fatale pendant l'enfance. Dans sa forme juvénile, la maladie se manifeste entre l'âge de 2 et 10 ans par une ataxie cérébelleuse progressive, entraînant une dystonie, des troubles du comportement, une détérioration des capacités intellectuelles, un état de décérébration et le décès au cours de la deuxième décennie. La forme tardive commence vers l'âge de 10 ans ou plus tard et n'est souvent diagnostiquée qu'à l'âge adulte. Le début est insidieux et l'évolution progressive. Trois tableaux cliniques initiaux sont décrits : i) faiblesse proximale des membres inférieurs et amyotrophie due à une neuropathie motrice (imitant l'amyotrophie spinale progressive, responsable d'une difficulté à monter les escaliers) qui finit par s'étendre aux membres supérieurs et aux parties distales des membres ; ii) ataxie cérébelleuse ; iii) plus rarement, symptômes psychotiques avec troubles de l'humeur. Au cours de la maladie, une neuropathie motrice est presque toujours associée, d'autres troubles moteurs peuvent apparaître (dysarthrie, difficulté à la déglutition). La cognition est généralement préservée.

Le gène causal HEXA codant pour la sous-unité alpha de l'hexosaminidase A, est localisé sur le chromosome 15(15q23).

La maladie de Tay-Sachs est quasiment toujours suspectée en cas de très faible activité enzymatique de l'hexosaminidase A sur les leucocytes sanguins par rapport aux valeurs normales (environ 0 % pour la forme infantile sévère, environ 10-15 % pour la forme à survenue tardive). Le diagnostic doit être confirmé par le séquençage du gène HEXA. Dans un premier temps, la découverte de variants pathogènes dans un panel de gènes, de l'exome ou du génome, fait suspecter le diagnostic lequel doit être confirmé par la mesure de l'activité enzymatique de l'hexosaminidase A.

La gangliosidose à GM2, variant AB, peut être très similaire à la maladie de Tay-Sachs en raison de variants du gène GM2A codant pour une protéine activatrice de l'enzyme hexosaminidase. Dans cette maladie, l'activité enzymatique de l'hexosaminidase A est normale.

Des tests génétiques prénataux et préimplantatoires sont disponibles.

Il n'existe pas de traitement spécifique qui soit efficace pour la maladie de Tay-Sachs. Le traitement est donc symptomatique.

Dans la forme pédiatrique de la maladie de Tay-Sachs, la gravité est corrélée à l'âge d'apparition. Une régression plus rapide s'observe dans la forme infantile précoce conduisant au décès vers l'âge de 2 à 4 ans, tandis que dans la forme juvénile, le décès survient dans la deuxième décennie. Une épilepsie pharmacorésistante s'observe chez tous les patients à un stade avancé de la maladie. Dans la forme adulte, l'évolution est généralement très lente et peut s'étendre sur des dizaines d'années. Le handicap étant progressif, les patients peuvent perdre la capacité de marcher et avoir des difficultés à utiliser les membres supérieurs, à parler, à avaler et, plus rarement, présenter une atteinte cognitive.

Dernière mise à jour : novembre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Bénédicte HERON - Dr Yann NADJAR | MetabERN*

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