Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De verwachte prevalentie bij de geboorte bedraagt minstens 1/160.000.

De eerste verschijnselen van Fanconi-anemie (FA) zijn doorgaans niet-hematologische kenmerken. Ledemaatanomalieën treffen doorgaans de extremiteiten, en zijn unilateraal of (meestal asymmetrisch) bilateraal. Kleine anomalieën kunnen ook aanwezig zijn, zoals lage geboortelengte en laag geboortegewicht, microcefalie en/of microftalmie. Afwijkingen van huidpigmentatie (café-au-lait vlekken) en hypoplasie van thenar komen vaak voor. Bijna 20% van de patiënten vertoont oormalformaties, al dan niet met gehoorverlies. Congenitale malformaties kunnen andere orgaansystemen aantasten en variëren binnen families. Kleine gestalte is syndromaal en/of geassocieerd met endocrinopathieën. Fertiliteit is vaak verstoord bij mannen, en sterk verstoord bij de helft van de vrouwen. Wanneer de congenitale malformaties niet uitgesproken aanwezig zijn, kan de diagnose mogelijk pas later gesteld worden, bij aanvang van hematologische anomalieën. Beenmergfalen (BMF) treedt op op een mediane leeftijd van 7 jaar, en ontwikkelt zich bij 90% van de patiënten tegen de leeftijd van 40 jaar. De eerste manifestaties zijn macrocytose (zeer vroeg) en trombocytopenie. Bij patiënten met somatisch mozaïcisme kan de telling van bloedcellen normaal blijven tot wanneer hematologische maligniteit optreedt. Doorgaans zijn patiënten zeer vatbaar voor solide tumoren (meestal van hoofd en hals of anogenitale regio's).

FA is genetisch heterogeen en de geïmpliceerde varianten zijn betrokken bij DNA-herstel en genomische stabiliteit. Meer dan 90% van de patiënten heeft mutaties in het gen FANCA, FANCC, FANCG of FANCD2. Mutaties in genen met een rol stroomopwaarts in het FA-kerncomplex zijn geassocieerd met klassieke FA. Sommige varianten in genen die stroomafwaarts werken (e.g.BRCA2) zijn geassocieerd met een zeer hoog risico op solide tumoren in de zuigelingentijd en vroege kindertijd.

Diagnose is gebaseerd op evaluatie van chromosomale breuken geïnduceerd door di-epoxybutaan (DEB) of mitomycine C (MMC). Deze test kan normaal zijn bij patiënten met somatisch mozaïcisme; in dat geval dienen testen uitgevoerd te worden op fibroblasten.

Klinische manifestaties van FA overlappen met die van vele malformatiesyndromen (Dubowitz, Seckel, Holt-Oram, Baller-Gerold, trombocytopenie-afwezige radius, Nijmegen-breuksyndromen, VACTERL-associatie, congenitale dyskeratose, anemie van Blackfan-Diamond) en diagnose van FA wordt vaak pas gesteld wanneer een patiënt BMF of maligniteiten ontwikkelt. FA dient overwogen te worden als differentiële diagnose bij alle jonge patiënten met BMF met ongekende etiologie, en bij andere kankerpredispositiesyndromen (syndroom van Bloom, syndroom van Rothmund-Thomson, of syndroom van Werner) of bij syndromen met constitutionele of verworven BMF.

Prenatale diagnose is mogelijk aan de hand van analyse van foetaal bloed op chromosoombreuken of, indien de mutatie gekend is, door genetisch testen.

De aandoening is meestal autosomaal recessief. In zeer zeldzame gevallen kan X-gebonden (FANCB, minder dan 1%) of autosomaal dominante (FANCR, minder dan 1%) transmissie voorkomen. Indien de variant gekend is, dient medisch geassisteerde voortplanting aangeboden te worden aan ouders.

Ondersteunende zorg bestaat uit onder meer transfusies van erytrocytenconcentraat of leukogedepleteerde trombocyten, maar indien regelmatige transfusie vereist is, dient hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) overwogen te worden. Momenteel is HSCT de enige curatieve behandeling voor hematologische manifestaties. Symptomatische behandeling omvat orale toediening van androgeen, dat het aantal bloedcellen verbetert bij de meeste patiënten, maar dat geassocieerd is met ernstige levertoxiciteit en geen effect heeft op het risico op leukemie. Toediening van G-CSF, best na aspiratie van beenmerg, dient overwogen te worden voor patiënten met acute ernstige infecties. Regelmatige screening voor hematologische maligniteiten wordt aanbevolen in de kindertijd bij patiënten die geen transplantatie ondergingen; met uitzondering van 1q-anomalieën dient identificatie van een klonale gebeurtenis te leiden tot transplantatie. Screening voor solide tumoren dient te starten in de adolescentie, vooral na transplantatie; het risico kan hoger zijn bij patiënten met chronische GVHD ('graft versus host disease'). Van elke vermoedelijke laesie dient een biopt genomen te worden. Wanneer zich maligniteiten ontwikkelen, wordt behandeling gecompliceerd door de gevoeligheid van FA-patiënten voor bestraling en chemotherapie.

HSCT is een doeltreffende behandeling voor BMF. Preventie en behandeling van solide tumoren zijn de voornaamste uitdagingen voor patiënten die transplantatie ondergingen.

Laatste update: december 2020 - Deskundige recensent(en): Dr. Thierry LEBLANC | ITHACA*

* Europese referentienetwerken