Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

Tem frequência estimada de mais de 1/200 e uma prevalência à nascença de pelo menos 1/160,000. Em certas populações, a frequência de portadores é muito superior, devido a mutações fundadoras. Foram descritos mais de 2,000 casos.

Em 2/3 dos doentes, os primeiros sinais são malformações congénitas que envolvem o esqueleto, a pele, os sistemas uro-genital, cardio-pulmonar, gastrointestinal e nervoso central. As anomalias dos membros são uni ou bilaterais, sendo no último caso frequentemente assimétricas. Anomalias minor podem estar presentes, como baixa estatura e peso, microcefalia e microftalmia. Anomalias da pigmentação da pele e hipoplasia da eminência tenar são frequentes. Quase 20% dos doentes têm malformações do ouvido com ou sem surdez. As malformações congénitas podem variar dentro de uma família. Quando essas malformações não são proeminentes, o diagnóstico pode ser adiado até ao início da falência da medula óssea (BMF), que ocorre em média aos 7 anos. As anomalias hematológicas podem ocorrer numa idade mais jovem e, mais raramente, em adultos, com 90% dos doentes desenvolvendo BMF até aos 40 anos. Os doentes podem desenvolver leucemia mielóide aguda, muitas vezes precedida de síndrome mielodisplásico. Existe predisposição a tumores sólidos da cabeça e pescoço ou regiões ano-genitais. A baixa estatura é frequentemente secundária a deficiências hormonais. A fertilidade está quase totalmente comprometida nos homens, e está muito alterada em metade das mulheres. A gravidez é muitas vezes complicada.

A FA é causada por mutações em genes envolvidos na reparação do ADN e na estabilidade genómica. Foram identificados 15 genes que representam 15 grupos de complementação.

Dada a elevada heterogeneidade genética, no fenótipo clínico, e no mecanismo patogénico da FA, o diagnóstico baseia-se na avaliação de quebras cromossómicas induzidas por diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C (MMC).

As manifestações clínicas sobrepõem-se a síndromes malformativos (Dubowitz, Seckel, Holt-Oram, Baller-Gerold, trombocitopenia - ausência de rádio, síndromes de quebras de Nijmegen, associação VACTERL, disqueratose congénita; ver estes termos) e o diagnóstico é frequentemente adiado até que o doente desenvolva BMF ou neoplasias malignas. A FA deve ser considerada no diagnóstico diferencial dos doentes jovens com BMF de etiologia desconhecida. Outras síndromes de predisposição para cancro (Bloom, Rothmund-Thomson ou Werner; ver estes termos) ou síndromes com pancitopenia (anemia de Diamond-Blackfan, pancitopenia imune, síndromes de Pearson ou Shwachman-Diamond; ver estes termos) devem ser consideradas.

O diagnóstico pré-natal é viável com a pesquisa de quebras cromossómicas induzidas por DEB ou pelo estudo molecular quando a mutação é conhecida.

É geralmente uma doença autossómica recessiva mas pode ocorrer transmissão ligada ao X.

O tratamento de suporte inclui transfusões de concentrado de eritrócitos (RBC) ou plaquetas desleucocitadas. O único tratamento curativo para as manifestações hematológicas é o transplante de células hematopoiéticas (TCTH). No entanto, esta abordagem aumenta o risco de tumores sólidos, que devem ser monitorizados. O tratamento sintomático inclui administração oral de androgénios, o que melhora a contagem de células sanguíneas nalguns doentes, em particular de RBC. A administração de fator de crescimento hematopoiético pode ser considerada depois de aspiração da medula óssea e biópsia, que deve ser realizada periodicamente durante o tratamento. Quando se desenvolvem doenças malignas, o tratamento é complicado pela maior sensibilidade à radiação e à quimioterapia.

A BMF e as neoplasias levam a um prognóstico mau, com uma esperança de vida reduzida, que foi melhorado pelo tratamento com HSCT e androgénios.

Atualizado em: novembro 2011 - Editor(es) Prof Arleen AUERBACH