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La prevalenza alla nascita è stimata in almeno 1/160.000.

I primi segni clinici della malattia in genere non sono ematologici. Le anomalie degli arti sono monolaterali o bilaterali (di solito asimmetriche). I pazienti possono presentare anche anomalie lievi, come lunghezza e peso ridotti alla nascita, microcefalia e/o microftalmia. Sono frequenti le anomalie della pigmentazione della cute (macchie caffè-latte) e l'ipoplasia dell'eminenza tenar. Quasi il 20% dei pazienti presenta malformazioni dell'orecchio con o senza sordità. Le malformazioni congenite possono interessare anche altri organi, con una variabilità intrafamiliare. La bassa statura è sindromica e/o associata alle endocrinopatie. Spesso la fertilità è compromessa nei maschi, ed è molto alterata nella metà delle femmine. Quando le malformazioni congenite non sono evidenti, la diagnosi può essere ritardata fino alla comparsa delle anomalie ematologiche. L'insufficienza del midollo osseo (BMF) si manifesta ad un'età media di 7 anni, e si sviluppa nel 90% dei pazienti entro i 40 anni. I primi sintomi sono la macrocitosi (molto precoce) e la trombocitopenia. Nei pazienti con mosaicismo somatico, i valori ematici possono rimanere normali fino alla comparsa di una neoplasia ematologica maligna. In generale, i pazienti sono particolarmente predisposti ai tumori solidi (per lo più della testa e del collo, o della regione anogenitale).

Si tratta di una malattia eterogenea dal punto di vista genetico; le mutazioni patogenetiche sono coinvolte nella riparazione del DNA e nella stabilità genomica. Oltre il 90% dei pazienti presenta mutazioni nei geni FANCA, FANCC, FANCG o FANCD2. Le mutazioni nei geni con un ruolo a monte nel complesso FA-core sono associate alla FA classica. Alcune delle mutazioni a valle (ad es. BRCA2) sono associate ad un rischio molto elevato di tumori solidi nel periodo neonatale e nella prima infanzia.

La diagnosi si basa sulla valutazione delle rotture cromosomiche indotte da DEB (diepossibutano) o MMC (mitomicina C). Questo esame può risultare normale nei pazienti con mosaicismo somatico; in tal caso, i test devono essere eseguiti sui fibroblasti.

I segni clinici della FA si sovrappongono a diverse sindromi malformative (sindrome di Dubowitz, di Seckel, di Holt-Oram e di Baller-Gerold, trombocitopenia-aplasia radiale, sindrome di Nijmegen da rotture cromosomiche, associazione VACTERL, discheratosi congenita, anemia di Blackfan-Diamond), ma la diagnosi è spesso ritardata fino alla comparsa della BMF o dei tumori maligni. La FA deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti giovani con BMF di eziologia ignota. È necessario escludere anche le altre sindromi che predispongono ai tumori (sindromi di Bloom, di Rothmund-Thomson e di Werner) e le sindromi caratterizzate da BMF costituzionale o acquisita.

La diagnosi prenatale è possibile con l'esame delle rotture cromosomiche su un campione di sangue fetale oppure, quando la mutazione è nota, mediante i test genetici.

Di solito la trasmissione è autosomica recessiva. Molto raramente è legata all'X (FANCBB, < 1%) o autosomica dominante (FANCR, <1%). Se la mutazione è nota, è possibile proporre ai genitori la riproduzione medicalmente assistita.

Il trattamento sintomatico prevede le trasfusioni di concentrati eritrocitari (RBC) o piastrine leucodeplete, ma se sono necessarie, anche trasfusioni regolari. È opportuno prendere in considerazione il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), che attualmente rappresenta l'unico trattamento risolutivo per i sintomi ematologici. Il trattamento sintomatico comprende inoltre la somministrazione di androgeni per os, che migliora i valori ematici nella maggior parte dei pazienti, ma si associa ad una grave tossicità epatica e non azzera il rischio leucemico. La somministrazione di G-CSF, preferibilmente dopo aspirato midollare, deve essere presa in considerazione nei pazienti con infezioni gravi acute. Si raccomanda uno screening regolare per le neoplasie ematologiche maligne durante l'infanzia nei pazienti non sottoposti a trapianto; ad eccezione delle anomalie 1q, il verificarsi di un evento clonale è indicativo della necessità di trapianto. Lo screening per i tumori solidi deve iniziare nell'adolescenza, soprattutto dopo il trapianto, essendo la probabilità più elevata nei pazienti con GVHD cronica. Qualsiasi lesione sospetta deve essere sottoposta a biopsia. Quando si sviluppano delle neoplasie, il trattamento è reso più complesso dalla sensibilità dei pazienti alle radiazioni e alla chemioterapia.

L'HSCT tratta efficacemente la BMF. La prevenzione e il trattamento dei tumori solidi sono le difficoltà principali per i pazienti sottoposti a trapianto.

Ultimo aggiornamento: dicembre 2020 - Revisore(i) esperto(i): Dr Thierry LEBLANC | ITHACA*

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