Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die geschätzte Prävalenz bei der Geburt liegt bei mindestens 1/160.000.

Die ersten Anzeichen einer Fanconi-Anämie (FA) sind typischerweise nicht-hämatologische Merkmale. Anomalien der Gliedmaßen betreffen typischerweise die Extremitäten, sind einseitig oder (in der Regel asymmetrisch) beidseitig. Es können auch geringfügige Anomalien auftreten, wie z. B. eine verminderte Länge und ein geringes Gewicht bei der Geburt, Mikrozephalie und/oder Mikrophthalmie. Pigmentstörungen der Haut (Café-au-lait-Flecken) und ein hypoplastischer Daumenballen sind häufig. Fast 20 % der Patienten haben Fehlbildungen der Ohren mit oder ohne Hörverlust. Angeborene Fehlbildungen können auch andere Organsysteme betreffen und innerhalb von Familien variieren. Der Kleinwuchs ist syndromal und/oder mit Endokrinopathien verbunden. Die Fruchtbarkeit ist bei Männern häufig beeinträchtigt und bei der Hälfte der Frauen stark gestört. Wenn angeborene Fehlbildungen nicht auffällig sind, kann die Diagnose bis zum Auftreten von hämatologischen Anomalien verzögert werden. Die Knochenmarkinsuffizienz (BMF) tritt im Median im Alter von 7 Jahren auf und entwickelt sich bei 90 % der Patienten bis zum Alter von 40 Jahren. Die ersten Manifestationen sind Makrozytose (sehr früh) und Thrombozytopenie. Bei Patienten mit somatischem Mosaik kann das Blutbild bis zum Auftreten eines hämatologischen Malignoms normal bleiben. Im Allgemeinen haben die Patienten eine hohe Prädisposition für solide Tumore (am häufigsten im Kopf-Hals-Bereich oder im Anogenitalbereich).

FA ist genetisch heterogen, und die betroffenen Gene sind an der DNA-Reparatur und der genomischen Stabilität beteiligt. Mehr als 90 % der Patienten haben Mutationen in FANCA, FANCC, FANCG oder FANCD2 Genen. Mutationen in Genen, die eine vorgelagerte Rolle im FA-Kernkomplex spielen, werden mit klassischer FA in Verbindung gebracht. Einige der "Downstream"-Varianten (z. B. BRCA2) sind mit einem sehr hohen Risiko für solide Tumore im Säuglings- und Kleinkindalter verbunden.

Die Diagnose beruht auf der Auswertung von Chromosomenbrüchen, die durch Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC) ausgelöst werden. Dieser Test kann bei Patienten mit somatischem Mosaik normal ausfallen; in diesem Fall sollten Tests an Fibroblasten durchgeführt werden.

Die klinischen Manifestationen der FA überschneiden sich mit vielen Fehlbildungssyndromen (Dubowitz-, Seckel-, Holt-Oram-, Baller-Gerold-, Thrombozytopenie-Absenz-Radius-, Nijmegen-Breakage-Syndrome, VACTERL-Assoziation, kongenitale Dyskeratose, Blackfan-Diamond-Anämie), und die Diagnose der FA wird oft erst gestellt, wenn ein Patient eine BMF oder maligne Erkrankungen entwickelt. Die FA sollte bei der Differentialdiagnose aller jungen Patienten mit BMF unbekannter Ätiologie und bei anderen Syndromen mit Krebsprädisposition (Bloom-, Rothmund-Thomson- oder Werner-Syndrom) oder Syndromen mit konstitutioneller oder erworbener BMF in Betracht gezogen werden.

Eine vorgeburtliche Diagnostik ist möglich mit der Untersuchung der DEB-induzierten Chromosomenbrüchigkeit oder durch molekulare Analyse.

Die Störung wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Sehr selten kann eine X-chromosomale (FANCB, <1%) oder autosomal-dominante (FANCR, <1%) Übertragung auftreten. Wenn die Variante bekannt ist, sollte den Eltern eine medizinisch unterstützte Befruchtung angeboten werden.

Zur unterstützenden Behandlung gehören Transfusionen mit Erythrozyten-Konzentrat (RBC) oder leukozytendepletierten Thrombozyten, aber wenn regelmäßige Transfusionen erforderlich sind, sollte eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Betracht gezogen werden. Derzeit ist die HSZT die einzige kurative Behandlung für hämatologische Manifestationen. Die symptomatische Behandlung umfasst die orale Verabreichung von Androgenen, die bei den meisten Patienten zu einer Verbesserung des Blutbildes führt, jedoch mit einer schweren Lebertoxizität verbunden ist und das Leukämierisiko nicht unterdrückt. Die Verabreichung von G-CSF, am besten nach einer Knochenmarkspunktion, sollte bei Patienten mit akuten schweren Infektionen in Betracht gezogen werden. Ein regelmäßiges Screening auf hämatologische Malignome wird bei nicht transplantierten Patienten im Kindesalter empfohlen; mit Ausnahme von 1q-Anomalien sollte die Identifizierung eines klonalen Ereignisses zur Transplantation führen. Das Screening auf solide Tumore sollte im Jugendalter beginnen, insbesondere nach einer Transplantation; das Risiko kann bei Patienten mit chronischer GVHD höher sein. Jede verdächtige Läsion sollte biopsiert werden. Wenn sich Malignome entwickeln, wird die Behandlung durch die Empfindlichkeit von FA-Patienten gegenüber Strahlen- und Chemotherapie erschwert.

HSCT ist eine wirksame Behandlung von BMF. Die Prävention und Behandlung von soliden Tumoren ist die größte Herausforderung bei transplantierten Patienten.

Aktualisiert am: Dezember 2020 - Gutachter : Dr Thierry LEBLANC