Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Tot op heden werden meer dan 30 gevallen gerapporteerd.

Neonatale aanvang komt voor bij de helft van de patiënten, die 2-4 dagen na de geboorte een eerste aanval van ketoacidose vertonen. Patiënten met latere aanvang vertonen een initiële episode van ketoacidose op een leeftijd tussen 6-20 maanden. Initiële episodes zijn vaak ernstig, en latere episodes kunnen uitgelokt worden door metabole stress, infectie of langdurige periodes van vasten. Symptomen zijn onder meer tachypneu, braken, lethargie, hypotonie, en, in ernstige gevallen, coma. Intensiteit en frequentie van episodes is variabel, en ernstige aanvallen zijn mogelijk fataal. Patiënten zijn over het algemeen gezond en ontwikkelen normaal tussen episodes, maar zuigelingen vertonen mogelijk groeifalen en slechte voedingsinname voorafgaand aan de diagnose. In twee gevallen ontwikkelde cardiomegalie, wat kan leiden tot congestief hartfalen.

Deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het gen OXCT1 (5p13), dat codeert voor succinyl-CoA:3-oxozuur-CoA-transferase, een mitochondriaal enzym dat essentieel is voor metabolisme van ketonlichamen in alle extrahepatische weefsels. Er werden meer dan 30 verschillende mutaties in OXCT1 geïdentificeerd, en allen leiden tot accumulatie van ketonlichamen en ketoacidose tijdens periodes van katabole stress. Er werden mutaties met partieel functieverlies geïdentificeerd die ook leiden tot ernstige ketoacidose, maar zonder permanente ketose.

Permanente ketose of persisterende ketonurie zijn pathognomonische kenmerken, maar het is echter mogelijk dat enkele milde gevallen deze symptomen niet vertonen. Patiënten vertonen metabole acidose tijdens crises en analyses van zowel serum als urine onthullen hoge ketongehaltes, pH-waarden tussen 6,8 en 7,12, en HCO3-gehaltes tussen 3-8 mmol/l. Er is geen kenmerkend profiel van organische zuren of acylcarnitine. De verhouding van vrije vetzuren ten opzichte van totale ketonlichamen wordt minder dan 0,3 tijdens een korte periode van vasten en dit kan leiden tot een vermoeden van de ziekte. Analyse van enzymactiviteit in fibroblasten, lymfocyten of bloedplaatjes onthullen een gebrek aan, of grote vermindering van, functioneel succinyl-CoA:3-oxozuur-CoA-transferase.

Differentiële diagnoses zijn onder meer fysiologische ketose (e.g. ketoacidose door significant katabolisme als gevolg van infectie met rotavirus), en ketoacidose door deficiëntie van bèta-ketothiolase of van monocarboxylaattransporter 1.

Prenatale diagnose is mogelijk door analyse van enzymactiviteit in gekweekte amniocyten.

Het overervingspatroon is autosomaal recessief en erfelijkheidsadvies dient aangeboden te worden aan getroffen families. Het risico om de ziekte over te dragen op een nakomeling bedraagt 25% wanneer beide ouders niet-getroffen dragers zijn.

Ketoacidotische crises moeten onmiddellijk behandeld worden met intraveneuze toediening van vloeistof die voldoende glucose bevat, zelfs wanneer patiënten normo- of hyperglycemie vertonen, teneinde ketogenese te onderdrukken. Behandeling van metabole acidose met gebruik van natriumbicarbonaat is controversieel. Minimaal gebruik van natriumbicarbonaat wordt aangeraden. Patiënten moeten langdurig vasten vermijden. Een vetrijk dieet dat ketogenese induceert, dient vermeden te worden. Beperking van eiwitten is mogelijk niet noodzakelijk, aangezien het effect op preventie van ketoacidose niet bewezen is. Het thuis controleren van ketongehaltes in urine helpt ouders om de toestand van de patiënt op te volgen. Voedsel of drank rijk aan koolhydraten moet onmiddellijk worden verstrekt wanneer ketongehaltes hoger zijn dan normaal. Wanneer patiënten verzwakken of braken, dient intraveneuze infusie van glucose overwogen te worden. Er bestaat geen aanbevolen medicatie voor de chronische fase. Het gebruik van oraal natriumbicarbonaat en L-carnitine werd gerapporteerd in de literatuur, maar het effect op preventie van een aanval van ketoacidose is niet bewezen. Getroffen vrouwen dienen nauwgezet opgevolgd te worden tijdens zwangerschap en bevalling.

Het risico op vroegtijdig overlijden is het grootst tijdens de neonatale en infantiele periode, als gevolg van ernstige episodes van ketoacidose. De frequentie en ernst van ketoacidose nemen echter af na de leeftijd van 10 jaar, en na deze periode kan de levensverwachting dus even goed zijn als in de algemene populatie. Mits gepaste behandeling en dieet opgevolgd worden, worden normale groei en ontwikkeling verwacht.

Laatste update: februari 2020 - Deskundige recensent(en): Pr. Toshiyuki FUKAO - Dr. Hideki MATSUMOTO