Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

Terwijl de prevalentie in het verleden werd geschat op 1/10.000, wordt op basis van recentere gegevens uit het VK en Taiwan de prevalentie geschat op respectievelijk 1/20-25.000 en 1/100.000. De huidige schattingen zijn waarschijnlijk echter een onderschatting, gezien de variabiliteit in fenotypische expressie, ernst en aanvangsleeftijd.

Betrokkenheid van huid is nagenoeg altijd aanwezig, aanvankelijk als hypomelanotische maculae in de eerste levensjaren, met evolutie naar faciale angiofibromen tegen de leeftijd van 3-4 jaar, gevolgd door unguale fibromen, cefale en lumbale (chagrin-aspect) fibreuze plaques, en ''confetti''-huidlaesies die verschijnen in de kindertijd tot vroege adolescentie. Betrokkenheid van hersenen omvat corticale dysplasieën (tubers), subependymale noduli, en/of subependymaal reuscelastrocytoom (SEGA), en wordt in bijna alle gevallen waargenomen. SEGA treft 10 tot 20% van de patiënten met tubereuze sclerose complex (TSC), bijna uitsluitend kinderen en jonge volwassenen. Vroeg optredende epilepsie (focale insulten en/of infantiele spasmen) is aanwezig bij 85% van patiënten. TSC-geassocieerde neuropsychiatrische aandoeningen (TAND) zijn onder meer intellectuele achterstand, aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, autismespectrumstoornis (ASS), psychiatrische aandoeningen, neuropsychologische gebreken, alsook schoolse en professionele moeilijkheden. Angiomyolipomen (AML) van nier ontwikkelen tijdens de kindertijd met een hoger risico op groei tijdens de adolescentie en volwassenheid, en manifesteren zich met pijn, hematurie/retroperitoneale bloedingen, abdominale massa's, hypertensie, en nierfalen. Lymfangioleiomyomatose, multifocale micronodulaire hyperplasie van pneumocyten, en longcysten ontwikkelen tijdens de volwassenheid, en manifesteren zich met dyspneu, pneumothorax, of chylothorax. Rhabdomyomen van hart verschijnen tijdens de foetale periode, zijn zelden symptomatisch, en hebben de neiging te verkleinen in de vroege kindertijd. Bijkomende kenmerken zijn onder meer hamartomen van retina en lever, kuiltjes in tandglazuur, intraorale fibromen, skeletdysplasie, en in zeldzame gevallen neuro-endocriene tumoren.

TSC is te wijten een mutaties in TSC1 (9q34) of TSC2 (16p13.3), genen die coderen voor proteïnen die onrechtstreeks de mTOR-signaalweg remmen. In overmaat veroorzaakt mTOR verhoogde groei en proliferatie van cellen, alsook disproportionele activiteit van glutamaat die leidt tot disruptie van synaptische plasticiteit. Expressiviteit van TSC is variabel vanwege mozaïcisme en genetische-epigenetische modificatoren.

Definitieve diagnose wordt gedefinieerd als aanwezigheid van minstens 2 hoofdkenmerken of van 1 hoofdkenmerk en minstens 2 bijkomstige kenmerken. Mogelijk TSC wordt overwogen bij aanwezigheid van 1 hoofdkenmerk of minstens 2 bijkomstige kenmerken. De identificatie van een pathogene variant bevestigt de diagnose, ongeacht de klinische kenmerken.

Autosomaal dominante polycystische nierziekte type 1 met tubereuze sclerose wordt waargenomen bij tot wel 5% van de patiënten die zich presenteren met TSC en dient uitgesloten te worden. Overige differentiële diagnoses zijn onder meer vitiligo, hypomelanose van Ito, acne, huiduitslag, myxoom van hart, geïsoleerde hersentumoren, longemfyseem, en niercysten.

Prenatale diagnose gebeurt in twee situaties: familiale gevallen met genetische diagnose (vruchtwaterpunctie, vlokkentest), of de novo gevallen detectie van rhabdomyoom van hart of minder frequent hersenanomalieën bij routineuze onderzoeken in het kader van zwangerschap.

De aandoening is autosomaal dominant; twee derde van de gevallen is echter het resultaat van een de novo pathogene variant. In een derde van de gevallen wordt TSC overgeërfd van een van de ouders, en in dergelijke gevallen wordt erfelijkheidsadvies aanbevolen om de ouders te informeren over het risico van 50% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap.

Ziektebeheer is multidisciplinair, en omvat regelmatige klinische opvolging, alsook behandeling van epilepsie, tumoren, en TAND. Vroege doorverwijzing naar een gespecialiseerd centrum voor pediatrische epilepsie wordt ten zeerste aanbevolen. Behandeling van epilepsie bestaat onder meer uit het gebruik van vigabatrine (remmer van GABA-transaminase) voor infantiele spasmen en vroeg optredende focale insulten. Voor presymptomatische zuigelingen wordt videoregistratie tijdens elektro-encefalografie aangeraden om subtiele of elektrografische insulten te identificeren. Indien vigabatrine faalt, kunnen andere anti-epileptica, ketogeen dieet, stimulatie van nervus vagus, of een remmer van de mTOR-signaalweg (everolimus) nuttig zijn. Vroege identificatie van kandidaten voor chirurgische behandeling van epilepsie wordt sterk aanbevolen. Ontwikkelende tumoren vereisen frequente opvolging, en kunnen behandeld worden met mTOR-remmers of chirurgie.

TSC is een chronische, levenslange aandoening. Naarmate patiënten volwassen worden, kunnen insulten aanhouden, en nier- en/of longproblemen kunnen frequenter en klinisch significant worden.

Laatste update: december 2021 - Deskundige recensent(en): Pr. Alexis ARZIMANOGLOU | EpiCARE* - Pr. Katarzyna KOTULSKA-JÓŹWIAK | EpiCARE* - Pr. Rima NABBOUT | EpiCARE*

* Europese referentienetwerken