Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

Historicamente, e embora a prevalência tenha sido estimada em 1/10.000, dados mais recentes do Reino Unido e Taiwan estimam a prevalência em 1/20-25.000 e 1/100.000, respectivamente. No entanto, as estimativas atuais provavelmente estão subestimadas, dada a variabilidade na expressão fenotípica, gravidade e idade de início da doença.

Habitualmente as manifestações na pele estão presentes, o início surge como máculas hipomelanóticas nos primeiros anos de vida e evoluem para angiofibromas faciais por volta dos 3-4 anos, seguidos por fibromas ungueais, placas fibrosadas cefálicas e lombares (mancha de shagreen) e lesões cutâneas em ''confetis'' que aparecem desde a infância ao início da adolescência. O envolvimento cerebral inclui displasias corticais (túberes), nódulos subependimários e/ou astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) e são registados na maioria dos casos. A SEGA afeta 10 a 20% dos doentes com complexo de esclerose tuberosa (TSC), quase exclusivamente em crianças e adultos jovens. A epilepsia de início precoce (convulsões focais e/ou espasmos infantis) está presente em 85% dos casos. Os Transtornos Neuropsiquiátricos Associados ao TSC (TAND) incluem perturbação do desenvolvimento intelectual, transtorno de défice de atenção/hiperatividade, perturbação do espectro autista (TEA), transtornos psiquiátricos, défices neuropsicológicos, e dificuldades escolares e ocupacionais. Os angiomiolipomas renais (AML) desenvolvem-se durante a infância com maior risco de crescimento durante a adolescência e idade adulta e manifestam-se por dor, hematúria/hemorragia retroperitoneal, massas abdominais, hipertensão e insuficiência renal. Linfangioleiomiomatose, hiperplasia multifocal micronodular de pneumócitos e quistos pulmonares desenvolvem-se durante a idade adulta e manifestam-se com dispneia, pneumotórax ou quilotórax. Os rabdomiomas cardíacos aparecem durante o período fetal, raramente são sintomáticos e tendem a diminuir de tamanho na primeira infância. Características adicionais incluem hamartomas retinianos e hepáticos, erosão do esmalte dentário, fibromas intraorais, displasia esquelética e, raramente, tumores neuroendócrinos.

O TSC ocorre devido a mutações em TSC1 (9q34) ou TSC2 (16p13.3) que codificam proteínas que inibem indiretamente a via mTOR. Em excesso, o mTOR provoca um aumento do crescimento e proliferação celular, e uma atividade desproporcional do glutamato, levando à interrupção da plasticidade sináptica. A expressividade do TSC é variável devido ao mosaicismo e aos modificadores genético-epigenéticos.

Um diagnóstico é definido na presença de 2 critérios major ou 1 major e 2 critérios minor. Um possível TSC é considerado na presença de 1 critério major ou 2 critérios minor. A identificação de uma variante patogénica confirma o diagnóstico independente dos achados clínicos.

A doença renal poliquística autossómica dominante tipo 1 com esclerose tuberosa é observada em até 5% dos doentes com TSC e deve ser excluída. Outros diagnósticos diferenciais incluem vitiligo, hipomelanose de Ito, acne, erupção cutânea, mixoma cardíaco, tumores cerebrais isolados, enfisema pulmonar e quistos renais.

O diagnóstico pré-natal é feito em duas situações: casos familiares com diagnóstico genético (amniocentese, biópsia de vilosidades coriónicas) ou casos de novo através da descoberta de rabdomioma cardíaco ou, menos frequentemente, de anomalias cerebrais em exames de rotina da gravidez.

A doença apresenta um padrão de hereditariedade autossómico dominante; no entanto, dois terços dos casos são resultado de uma variante patogénica de novo. Num terço dos casos, a TSC é herdada de um dos pais e, nesses casos, recomenda-se o aconselhamento genético para informar aos pais que o risco de ter um filho afetado é de 50% para cada gravidez.

O seguimento clínico é multidisciplinar e frequente, assim como a vigilância e tratamento de epilepsia, tumores e TAND. O encaminhamento precoce a um centro especializado em epilepsia pediátrica deverá ser recomendado. O tratamento da epilepsia inclui o uso de vigabatrina (inibidor da transaminase GABA) para espasmos infantis e convulsões focais de início precoce. Para lactentes pré-sintomáticos, recomenda-se a monitorização através de eletroencefalograma por vídeo para identificar convulsões subtis ou eletrográficas. Se a vigabatrina falhar, existem disponíveis outros medicamentos anticonvulsivantes, dieta cetogénica, estimulação do nervo vago ou inibidor da via mTOR (everolimus) podem ser úteis. A identificação precoce de candidatos à cirurgia de epilepsia é fortemente recomendada. Os tumores em desenvolvimento requerem seguimento clínico frequente e podem ser tratados com inibidores de mTOR ou cirurgia

O TSC é uma doença crónica, ao longo da vida. À medida que os doentes atingem a idade adulta, as convulsões podem persistir; problemas renais e/ou pulmonares podem surgir com maior frequência e impacto clinico significativo.

Atualizado em: dezembro 2021 - Editor(es) Prof Alexis ARZIMANOGLOU | EpiCARE* - Prof Katarzyna KOTULSKA-JÓŹWIAK | EpiCARE* - Prof Rima NABBOUT | EpiCARE*

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