Il portale delle malattie rare e dei farmaci orfani

La prevalenza alla nascita è stimata in 1/6.000.

Quasi tutti i pazienti presentano un interessamento cutaneo, che esordisce nei primi anni di vita con macchie ipomelanotiche, ed evolve verso gli angiofibromi facciali entro i 3-4 anni, seguiti da fibromi unguali, placche fibrose sulla testa e nella zona lombare (chiazze zigrinate) e lesioni cutanee "a coriandoli", che compaiono nell'infanzia e nella prima adolescenza. Quasi tutti i pazienti presentano un coinvolgimento cerebrale, che comprende le displasie corticali (tuberi), i noduli subependimali e/o l'astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA). Quest'ultimo colpisce il 10-20% dei pazienti con TSC, quasi esclusivamente bambini e giovani adulti. L'85% dei pazienti presenta epilessia ad esordio precoce (crisi focali e/o spasmi infantili). I disturbi neuropsichiatrici correlati alla TSC (TAND) comprendono la disabilità intellettiva, il deficit di attenzione/iperattività, i disturbi dello spettro autistico (DSA), le malattie psichiatriche, i deficit neuropsicologici, e le difficoltà scolastiche e lavorative. Gli angiomiolipomi renali (AML) si sviluppano durante l'infanzia, tendono a crescere durante l'adolescenza e l'età adulta, e si manifestano con dolore, ematuria/emorragia retroperitoneale, masse addominali, ipertensione e insufficienza renale. Nell'età adulta, i pazienti sviluppano linfangioleiomiomatosi, iperplasia pneumocitaria micronodulare multifocale e cisti polmonari, che si manifestano con dispnea, pneumotorace o chilotorace. I rabdomiomi cardiaci esordiscono in epoca prenatale, di rado sono sintomatici, e tendono a diminuire di dimensioni nella prima infanzia. I pazienti possono presentare anche amartomi retinici ed epatici, fossette dello smalto dentale, fibromi intraorali e displasia scheletrica.

La malattia è causata dalle mutazioni di i>TSC1 (9q34) o TSC2 (16p13.3), che codificano le proteine che inibiscono indirettamente la via di mTOR. Se in eccesso, mTOR causa un aumento della crescita e della proliferazione cellulare, e un'attività sproporzionata del glutammato, che compromette la plasticità sinaptica. L'espressione della malattia è variabile in ragione del mosaicismo e dei modificatori genetici-epigenetici.

La diagnosi si basa sulla presenza di due o più caratteristiche principali, oppure di una caratteristica principale e due o più caratteristiche minori. La TSC viene ipotizzata in presenza di una caratteristica principale o di due o più caratteristiche minori. L'individuazione di una mutazione patogenetica conferma la diagnosi indipendentemente dai segni clinici.

Il 5% dei pazienti con TCS presenta il rene policistico autosomico dominante tipo 1 associato alla sclerosi tuberosa. La diagnosi differenziale si pone inoltre con la vitiligine, l'ipomelanosi di Ito, l'acne, le eruzioni cutanee, il mixoma cardiaco, i tumori cerebrali isolati, l'enfisema polmonare e le cisti renali.

Il 5% dei pazienti con TCS presenta il rene policistico autosomico dominante tipo 1 associato alla sclerosi tuberosa. La diagnosi differenziale si pone inoltre con la vitiligine, l'ipomelanosi di Ito, l'acne, le eruzioni cutanee, il mixoma cardiaco, i tumori cerebrali isolati, l'enfisema polmonare e le cisti renali.

La trasmissione è autosomica dominante; tuttavia, nei due terzi pazienti la malattia è causata da una mutazione patogenetica de novo. In un terzo dei casi, la TSC è trasmessa da uno dei genitori e, in questi casi, si raccomanda la consulenza genetica per informarli della probabilità del 50% di avere un figlio affetto ad ogni gravidanza.

La presa in carico è multidisciplinare e prevede un follow-up clinico continuo e il trattamento dell'epilessia, dei tumori e dei TAND. Si raccomanda di indirizzare il paziente il più presto possibile ad un centro specializzato nell'epilessia pediatrica. Il trattamento dell'epilessia comprende il vigabatrin (inibitore della GABA-transaminasi) per gli spasmi infantili e le crisi focali ad esordio precoce. Nei neonati presintomatici, si raccomanda il monitoraggio con elettroencefalogramma per individuare le crisi lievi o quelle elettrografiche. Se il paziente non risponde al vigabatrin, possono essere utili altri farmaci antiepilettici, la dieta chetogenica, la stimolazione del nervo vago o l'inibitore della via di mTOR (everolimus). Si raccomanda di individuare precocemente i pazienti idonei alla chirurgia dell'epilessia. I tumori in fase di sviluppo richiedono un follow-up ravvicinato e possono essere trattati con gli inibitori di mTOR o con la chirurgia.

La TSC è una malattia cronica che dura tutta la vita. Quando i pazienti entrano nell'età adulta, le crisi epilettiche possono persistere; i problemi renali e/o polmonari possono diventare più comuni e clinicamente significativi.

Ultimo aggiornamento: gennaio 2021 - Revisore(i) esperto(i): Pr Alexis ARZIMANOGLOU | EpiCARE* - Pr Katarzyna KOTULSKA-JÓŹWIAK | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE*

* Reti di riferimento europee