Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Während die Prävalenz in der Vergangenheit auf 1/10.000 geschätzt wurde, gehen neuere Daten aus dem Vereinigten Königreich und Taiwan von einer Prävalenz von 1/20-25.000 bzw. 1/100.000 aus. Angesichts der Variabilität der phänotypischen Ausprägung, des Schweregrads und des Alters des Krankheitsausbruchs sind die aktuellen Schätzungen jedoch wahrscheinlich zu niedrig angesetzt.

Die Haut ist fast immer betroffen, beginnend mit hypomelanotischen Makulae in den ersten Lebensjahren, die sich bis zum Alter von 3-4 Jahren zu Angiofibromen im Gesicht entwickeln, gefolgt von ungualen Fibromen, fibrösen Plaques im Kopf- und Lendenbereich (Chagrin-Flecken oder Shagreen-Flecken) und konfettiartigen Hautveränderungen, die in der Kindheit bis zur frühen Adoleszenz auftreten. Die Beteiligung des Gehirns umfasst kortikale Dysplasien ('Tubers'), subependymale Knötchen und/oder subependymale Riesenzellastrozytome (SEGA), die in fast allen Fällen auftreten. SEGA betrifft 10-20% der Patienten mit tuberöser Sklerose (TSC), fast ausschließlich Kinder und junge Erwachsene. Eine früh einsetzende Epilepsie (fokale Anfälle und/oder infantile Spasmen) tritt bei 85% der Patienten auf. TSC-assoziierte neuropsychiatrische Störungen (TAND) umfassen Intelligenzminderung, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung, Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), psychiatrische Störungen, neuropsychologische Defizite sowie schulische und berufliche Schwierigkeiten. Renale Angiomyolipome (AML) entwickeln sich in der Kindheit mit einem erhöhten Risiko für eine Progredienz im Jugend- und Erwachsenenalter und äußern sich durch Schmerzen, Hämaturie/Retroperitonealblutungen, abdominale Gewebsverdichtung, Bluthochdruck und Niereninsuffizienz. Lymphangioleiomyomatose, multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie und Lungenzysten entwickeln sich im Erwachsenenalter und äußern sich durch Dyspnoe, Pneumothorax oder Chylothorax. Kardiale Rhabdomyome treten in der Fetalperiode auf, sind selten symptomatisch und nehmen in der Regel in der frühen Kindheit an Größe ab. Weitere Merkmale sind retinale und hepatische Hamartome, Zahnschmelzläsionen, intraorale Fibrome, Skelettdysplasien und selten neuroendokrine Tumoren.

TSC ist auf Mutationen in den Genen TSC1 (9q34) oder TSC2 (16p13.3) zurückzuführen, die für Proteine kodieren, die indirekt den mTOR-Signalweg hemmen. Bei einem Übermaß an mTOR kommt es zu erhöhtem Zellwachstum und -proliferation sowie zu einer unverhältnismäßigen Glutamataktivität, die zu einer gestörten synaptischen Plastizität führt. Die Expressivität ist durch Mosaike und genetisch-epigenetische Modifikatoren variabel.

Eine eindeutige Diagnose ist definiert als das Vorhandensein von ≥ 2 Hauptmerkmalen oder 1 Haupt- und ≥ 2 Nebenmerkmalen. Als mögliches TSC gilt das Vorhandensein von 1 Haupt- oder ≥ 2 Nebenmerkmalen. Die Identifizierung einer pathogenen Variante bestätigt die Diagnose unabhängig von den klinischen Befunden.

Eine autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung Typ 1 mit tuberöser Sklerose tritt bei bis zu 5 % der Patienten mit TSC auf und sollte ausgeschlossen werden. Weitere Differentialdiagnosen sind Vitiligo, Ito-Hypomelanose, Akne, Hautausschlag, Herzmyxom, isolierte Hirntumore, Lungenemphysem und Nierenzysten.

Die vorgeburtliche Diagnose wird in zwei Situationen gestellt: bei familiären Fällen mit genetischer Diagnose (Fruchtwasseruntersuchung, Chorionzottenbiopsie) oder bei de novo Fällen, bei denen bei Routineuntersuchungen in der Schwangerschaft ein kardiales Rhabdomyom oder seltener Anomalien des Gehirns entdeckt werden.

Die Vererbung ist autosomal-dominant und eine genetische Beratung wird empfohlen. Zwei Drittel der Betroffenen haben TSC aufgrund einer pathologischen de novo Variante.

Die Behandlung ist multidisziplinär und umfasst häufige klinische Nachuntersuchungen sowie die Behandlung von Epilepsie, Tumoren und TAND. Eine frühzeitige Überweisung an ein spezialisiertes pädiatrisches Epilepsiezentrum wird dringend empfohlen. Die Epilepsiebehandlung umfasst den Einsatz von Vigabatrin (GABA-Transaminase-Hemmer) bei infantilen Spasmen und früh einsetzenden fokalen Anfällen. Bei präsymptomatischen Säuglingen wird eine Video-Elektroenzephalogramm-Überwachung empfohlen, um subtile oder elektrographische Anfälle zu erkennen. Wenn Vigabatrin nicht anschlägt, können andere Antiepileptika, eine ketogene Diät, die Stimulation des Vagusnervs oder ein mTOR-Signalweg-Hemmer (Everolimus) hilfreich sein. Eine frühzeitige Identifizierung von Kandidaten für eine Epilepsieoperation wird dringend empfohlen. Die sich entwickelnden Tumore müssen häufig nachkontrolliert werden und können mit mTOR-Inhibitoren oder chirurgisch behandelt werden.

TSC ist ein chronischer, lebenslanger Zustand. Beim Übergang ins Erwachsenenalter können Krampfanfälle anhalten; Nieren- und/oder Lungenprobleme können häufiger auftreten und klinisch bedeutsam werden.

Aktualisiert am: Dezember 2021 - Gutachter : Pr Alexis ARZIMANOGLOU | EpiCARE* - Pr Katarzyna KOTULSKA-JÓŹWIAK | EpiCARE* - Pr Rima NABBOUT | EpiCARE*

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