Kennis over zeldzame ziekten en weesgeneesmiddelen

De prevalentie van de ziekte bedraagt 1/380.000 levende geboortes.

Het klinische beeld is nagenoeg identiek met dat van ziekte van Tay-Sachs. Er werden drie vormen beschreven naargelang de aanvangsleeftijd. De infantiele vorm begint op een leeftijd van 3-6 maanden in geval van de vroege infantiele vorm (jonger dan 12 maanden) en 12-24 maanden in geval van de late infantiele vorm. De vroegste verschijnselen zijn een aanhoudende schrikrespons op geluid, en progressief verlies van gezichtsvermogen. Psychomotorische regressie verschijnt tijdens het tweede semester na de geboorte met hypotonie, amaurose, snel farmacoresistente epilepsie, en progressieve macrocefalie. Een kersrode macula is nagenoeg altijd aanwezig en is zeer evocatief, ook al is het niet specifiek. Lichte visceromegalie of cardiomyopathie kan aanwezig zijn bij infantiele ziekte van Sandhoff, in tegenstelling tot infantiele ziekte van Tay-Sachs. Spierzwakte evolueert en leidt tot paralyse. De aandoening degenereert tot een toestand van decerebratie en is fataal in de kindertijd. De juveniele vorm vangt aan op een leeftijd van 2-10 jaar, met progressieve cerebellaire ataxie, dystonie, gedragsstoornissen, en cognitieve regressie. Overlijden treedt op tijdens het tweede levensdecennium. De volwassen vorm begint rond de leeftijd van 10 jaar of later, en wordt vaak pas gediagnosticeerd op volwassen leeftijd. De ziekte treedt sluipend op en kent een progressief verloop. Er worden twee initiële klinische presentaties beschreven: i) zwakte van proximale onderste ledematen met amyotrofie door motorische neuropathie (gelijkend op progressieve spinale amyotrofie; de eerste klacht is moeilijkheden met het beklimmen van trappen) die op termijn uitbreidt naar bovenste ledematen en distale delen van de ledematen; ii) generaliseerde cerebellaire ataxie (in zeldzamere gevallen dystonie). Gedurende het verloop van de ziekte treedt de motorische neuropathie bijna altijd op, en kunnen andere motorische symptomen voorkomen (dysartrie, slikstoornis). Cognitie blijft meestal bewaard.

Het causale gen HEXB codeert voor de bèta- subeenheid van hexosaminidase A en hexosaminidase B, en is gesitueerd op chromosoom 5 (5q13.3).

Enzymatische activiteit van hexosaminidase A en hexosaminidase B op leukocyten in bloed is altijd zeer laag in vergelijking met normale waarden (rond 0% voor ernstige infantiele vorm, en rond 10-15% voor de volwassen vorm). Diagnose dient bevestigd te worden door sequentiebepaling van het gen HEXB. De diagnose kan aanvankelijk geopperd worden op basis van bevindingen van pathogene varianten in een genpanel of sequenering van exoom of genoom, en dient bevestigd te worden door meting van de enzymatische activiteit van hexosaminidase A en hexosaminidase B. Mogelijk wordt excretie van abnormale oligosachariden in urine gedetecteerd bij ziekte van Sandhoff.

GM2-gangliosidose, AB-variant (GM2A-gen variant) kan perfect ziekte van Sandhoff of ziekte van Tay-Sachs nabootsen, maar vertoont normale enzymatische activiteit van hexosaminidase A en B. Bij volwassenen zijn differentiële diagnoses onder meer proximale spinale spieratrofie en autosomaal recessieve ziekten die cerebellaire ataxie veroorzaken (bijvoorbeeld ziekte van Niemann Pick type C).

Prenatale diagnose is beschikbaar: een volledige studie van de activiteit van hexosaminidase A en B, en sequenering van het gen HEXB bij de proband en beide ouders zijn vereist vooraleer prenatale diagnose bij de foetus mogelijk is.

Transmissie gebeurt autosomaal recessief; koppels die risico lopen (beide ouders zijn drager van een pathogene variant) lopen een risico van 25% op het krijgen van een getroffen kind bij elke zwangerschap.

Er bestaat geen specifieke en efficiënte behandeling voor ziekte van Sandhoff. Behandeling is symptomatisch.

In geval van pediatrische vormen is de ernst gecorreleerd met aanvangsleeftijd, met snellere regressie in de vroeg infantiele vorm die leidt tot overlijden rond de leeftijd van 2-4 jaar, terwijl bij de juveniele vorm overlijden optreedt in het tweede levensdecennium. Alle patiënten lijden aan farmacoresistente epilepsie in de gevorderde stadia van de ziekte. In geval van de volwassen vorm is de ziekte meestal traag progressief met een mogelijke duur van meerdere decennia. Patiënten worden progressief mindervalide, kunnen hun loopvermogen verliezen, en hebben moeilijkheden met het gebruik van bovenste ledematen, spraak en slikken, en vertonen in zeldzamere gevallen cognitieve symptomen.

Laatste update: oktober 2023 - Deskundige recensent(en): Dr. Bénédicte HERON | MetabERN* - Dr. Yann NADJAR

* Europese referentienetwerken