Conhecimento sobre doenças raras e medicamentos órfãos

A prevalência da doença é de 1/380.000 nados vivos.

O quadro clínico é quase idêntico ao da doença Tay-Sachs: três formas foram descritas de acordo com a idade de início. A forma infantil começa aos 3-6 meses de idade para o subtipo infantil precoce (< 12 meses) e 12-24 meses para o infantil tardio. Os primeiros sinais são uma resposta de sobressalto incessante ao ruído e uma perda progressiva da visão. A regressão psicomotora aparece durante o segundo semestre de vida com hipotonia, amaurose, epilepsia rapidamente farmacorresistente e macrocefalia progressiva. Uma mancha macular vermelho-cereja está quase sempre presente e é fortemente evocativa, mesmo que não seja específica. Visceromegalia leve ou cardiomiopatia podem estar presentes na doença Sandhoff infantil, ao contrário da doença Tay-Sachs infantil. A fraqueza muscular progride e leva à paralisia. O distúrbio evolui para um estado de descerebração e é fatal durante a infância. O início da forma juvenil ocorre entre os 2 e 10 anos de idade, com ataxia cerebelar progressiva, distonia, distúrbios comportamentais e regressão cognitiva. A morte ocorre durante a segunda década. A forma adulta começa por volta dos 10 anos ou mais, e geralmente não é diagnosticada até a idade adulta. O início é insidioso com um curso progressivo. Duas apresentações clínicas iniciais são descritas: i) fraqueza proximal dos membros inferiores com amiotrofia devido a uma neuropatia motora (imitando amiotrofia espinhal progressiva; primeira queixa: dificuldade para subir escadas) que eventualmente se estende aos membros superiores e partes distais dos membros; ii) ataxia cerebelar generalizada (mais raramente distonia). No curso da doença, a neuropatia motora ocorre habitualmente, outros sintomas motores podem surgir (disartria, distúrbio de deglutição). A cognição geralmente é preservada.

O gene causador HEXB codifica a subunidade beta da hexosaminidase A e hexosaminidase B e está localizado no cromossoma 5 (5q13.3).

As atividades enzimáticas da hexosaminidase A e da hexosaminidase B nos leucócitos do sangue são sempre muito baixas em comparação aos valores normais (cerca de 0% para a forma infantil grave, aproximadamente de 10-15% para a forma adulta). O diagnóstico deve ser confirmado pela sequenciação do gene HEXB. O diagnóstico pode ser sugerido inicialmente através da identificação de variantes patogénicas num painel de genes, ou sequenciação do exoma ou genoma, e deve ser confirmado pela medição das atividades enzimáticas da hexosaminidase A e da hexosaminidase B. A excreção urinária anómala de oligossacarídeos pode ser detetada na doença Sandhoff.

Gangliosidose GM2, variante AB (variante do gene GM2A), pode imitar perfeitamente as doenças Sandhoff ou Tay-Sachs, mas com atividades enzimáticas normais de hexosaminidase A e B. Em adultos, os diagnósticos diferenciais incluem atrofia muscular espinhal proximal e doenças autossómicas recessivas que causam ataxia cerebelar (por exemplo, doença Niemann Pick tipo C).

O diagnóstico pré-natal está disponível: um estudo completo das atividades das hexosaminidases A e B, a sequenciação do gene HEXB para o feto e ambos os pais é solicitados antes que o diagnóstico pré-natal possa ser feito no feto.

A hereditariedade é autossómica recessiva; casais em risco (ambos os pais são portadores de uma variante patogénica) têm 25% de risco de ter um filho afetado em cada gravidez.

Não há tratamento específico e eficiente para a doença Sandhoff. O tratamento é sintomático.

Para as formas pediátricas: a gravidade está correlacionada com a idade de início, com uma regressão mais rápida na forma infantil precoce, levando à morte por volta dos 2-4 anos de idade, enquanto na forma juvenil a morte ocorre na segunda década. Todos os doentes terão epilepsia farmaco-resistente nos estágios avançados da doença. Para a forma adulta: a doença é geralmente muito lenta e progressiva e pode durar décadas. Os doentes ficam progressivamente incapacitados, podem perder a capacidade de andar e ter dificuldades para utilizar os membros superiores, fala, deglutição e podem, mais raramente, ter sintomas cognitivos.

Atualizado em: outubro 2023 - Editor(es) Dr Bénédicte HERON | MetabERN* - Dr Yann NADJAR

* Redes europeias de referência