Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz der Krankheit liegt bei 1/380.000 Lebendgeburten.

Das klinische Bild ist fast identisch mit dem der Tay-Sachs-Krankheit: Es wurden drei Formen nach dem Alter des Ausbruchs beschrieben. Die frühkindliche Form beginnt im Alter von 3-6 Monaten (< 12 Monate), die spätkindliche Form im Alter von 12-24 Monaten. Die frühesten Anzeichen sind eine unaufhörliche Schreckreaktion auf Geräusche und ein fortschreitender Verlust des Sehvermögens. Im zweiten Lebenshalbjahr kommt es zu einer psychomotorischen Regression mit Hypotonie, Amaurose, rasch pharmakoresistenter Epilepsie und fortschreitender Makrozephalie. Ein kirschroter Fleck auf der Makula ist fast immer vorhanden und hat eine hohe Evokationskraft, auch wenn er nicht spezifisch ist. Bei der infantilen Sandhoff-Krankheit kann im Gegensatz zur infantilen Tay-Sachs-Krankheit eine leichte Viskeromegalie oder Kardiomyopathie auftreten. Die Muskelschwäche schreitet fort und führt zu Lähmungen. Die Erkrankung degeneriert zu einem Zustand der Dezerebration und verläuft im Kindesalter tödlich. Die juvenile Form beginnt im Alter von 2-10 Jahren mit fortschreitender zerebellärer Ataxie, Dystonie, Verhaltensstörungen und kognitiver Regression. Der Tod tritt in der zweiten Dekade ein. Die erwachsene Form beginnt im Alter von 10 Jahren oder später und wird oft erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Der Beginn ist schleichend mit einem progressiven Verlauf. Es werden zwei anfängliche klinische Erscheinungsbilder beschrieben: i) proximale Schwäche der unteren Gliedmaßen mit Amyotrophie aufgrund einer motorischen Neuropathie (die eine progressive spinale Amyotrophie imitiert; erste Beschwerde: Schwierigkeiten beim Treppensteigen), die sich schließlich auf die oberen Gliedmaßen und die distalen Teile der Gliedmaßen ausdehnt; ii) generalisierte zerebelläre Ataxie (seltener: Dystonie). Im Verlauf der Krankheit tritt fast immer eine motorische Neuropathie auf, andere motorische Symptome können auftreten (Dysarthrie, Schluckstörungen). Die Kognition ist in der Regel erhalten.

Das ursächliche Gen HEXB kodiert die Beta-Untereinheit von Hexosaminidase A und Hexosaminidase B und befindet sich auf Chromosom 5 (5q13.3).

Die enzymatische Aktivität von Hexosaminidase A und Hexosaminidase B in Blutleukozyten ist im Vergleich zu normalen Werten immer sehr niedrig (etwa 0 % bei der schweren infantilen Form, etwa 10-15 % bei der erwachsenen Form). Die Diagnose sollte durch Sequenzierung des HEXB-Gens bestätigt werden. Die Diagnose kann zunächst durch die Feststellung pathogener Varianten in einem Gen-Panel oder durch Exom- oder Genom-Sequenzierung gestellt werden und sollte durch die Messung der enzymatischen Aktivitäten von Hexosaminidase A und Hexosaminidase B bestätigt werden. Bei der Sandhoff-Krankheit kann eine abnorme Ausscheidung von Oligosacchariden im Urin festgestellt werden.

Die AB-Variante der GM2-Gangliosidose (durch GM2A-Mutationen), kann die Sandhoff- oder Tay-Sachs-Krankheit perfekt imitieren, allerdings mit normalen Enzymaktivitäten der Hexosaminidase A und B. Bei Erwachsenen gehören zu den Differentialdiagnosen die proximale spinale Muskelatrophie und autosomal-rezessive Erkrankungen, die eine zerebelläre Ataxie verursachen (z. B. die Niemann-Pick-Krankheit Typ C).

Pränataldiagnostik ist möglich: Eine vollständige Untersuchung der Hexosaminidase-A- und -B-Aktivitäten und eine HEXB-Gensequenzierung für den Antragsteller und beide Elternteile ist erforderlich, bevor eine pränatale Diagnose für den Fötus durchgeführt werden kann.

Das Vererbungsmuster ist autosomal-rezessiv und eine genetische Beratung wird empfohlen. Das Wiederholungsrisiko für die Nachkommen beträgt 25 %.

Es gibt keine spezifische und wirksame Behandlung der Sandhoff-Krankheit. Die Behandlung ist symptomatisch.

Bei den pädiatrischen Formen korreliert der Schweregrad mit dem Alter bei Ausbruch der Erkrankung, wobei die frühkindliche Form einen schnelleren Verlauf nimmt und im Alter von etwa zwei bis vier Jahren zum Tod führt, während die juvenile Form in der zweiten Lebensdekade zum Tod führt. Alle Patienten leiden in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung an medikamentenresistenter Epilepsie. Bei der adulten Form verläuft die Erkrankung in der Regel sehr langsam und kann Jahrzehnte andauern. Die Patienten sind zunehmend behindert, können die Gehfähigkeit verlieren und haben Schwierigkeiten bei der Verwendung der oberen Gliedmaßen, beim Sprechen und Schlucken und können in selteneren Fällen kognitive Symptome aufweisen.

Aktualisiert am: Oktober 2023 - Gutachter : Dr Bénédicte HERON | MetabERN* - Dr Yann NADJAR

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