Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia de la enfermedad es de 1/380 000 nacidos vivos.

El cuadro clínico es casi idéntico al de la enfermedad de Tay-Sachs: se han descrito tres formas según la edad de inicio. La forma infantil debuta entre los 3 y 6 meses de edad para el tipo infantil precoz (< 12 meses) y entre los 12 y 24 meses para el tipo infantil tardío. Los primeros signos son el sobresalto incesante al ruido y una pérdida progresiva de la visión. La regresión psicomotora se manifiesta durante el segundo semestre de vida con hipotonía, amaurosis, epilepsia rápidamente farmacorresistente y macrocefalia progresiva. La mayoría de pacientes presenta una mancha macular rojo-cereza que es muy evocadora, aunque inespecífica. En la enfermedad de Sandhoff infantil pueden estar presentes la visceromegalia leve o la miocardiopatía, a diferencia de la enfermedad de Tay-Sachs infantil. La debilidad muscular es progresiva y conduce a parálisis. El trastorno degenera en un estado de descerebración y es mortal durante la infancia. La forma juvenil comienza entre los 2 y los 10 años de edad con ataxia cerebelosa progresiva, distonía, trastornos de conducta y regresión cognitiva. El fallecimiento ocurre durante la segunda década de vida. La forma adulta comienza alrededor de los 10 años o más tarde y a menudo no se diagnostica hasta la edad adulta. El inicio es insidioso con un curso progresivo. Se han descrito dos presentaciones clínicas iniciales: i) debilidad proximal de miembros inferiores con atrofia muscular debido a una neuropatía motora (simulando la amiotrofia espinal progresiva; primera queja: dificultad para subir escaleras) que eventualmente se extiende a los miembros superiores y a las partes distales de las extremidades; ii) ataxia cerebelosa generalizada (más raramente distonía). En el curso de la enfermedad se suele manifestar neuropatía motora, aunque pueden aparecer otros síntomas motores (disartria, trastornos de la deglución). La función cognitiva suele estar preservada.

El gen causante HEXB codifica la subunidad beta de la hexosaminidasa A y de la hexosaminidasa B y está situado en el cromosoma 5 (5q13.3).

Las actividades enzimáticas de la hexosaminidasa A y de la hexosaminidasa B en los leucocitos están siempre muy bajas en comparación con los valores de referencia (alrededor del 0% para la forma infantil grave y del 10-15% para la forma adulta). El diagnóstico debe confirmarse mediante secuenciación del gen HEXB. El diagnóstico puede sospecharse inicialmente en base al hallazgo de variantes patogénicas en un panel de genes, o a la secuenciación del exoma o del genoma, y debe confirmarse por medición de la actividad enzimática de la hexosaminidasa A y B. En la enfermedad de Sandhoff se puede detectar una excreción anómala de oligosacáridos en orina.

La gangliosidosis GM2, variante AB (variante del gen GM2A), puede simular perfectamente las enfermedades de Sandhoff o de Tay-Sachs, pero con actividades enzimáticas de hexosaminidasa A y B normales. En adultos, el diagnóstico diferencial incluye la atrofia muscular espinal proximal y enfermedades autosómicas recesivas que causan ataxia cerebelosa (como la enfermedad de Niemann Pick tipo C).

El diagnóstico prenatal es posible e incluye un estudio completo de la actividad de las hexosaminidasas A y B, y la secuenciación del gen HEXB tanto en el feto como en ambos progenitores antes de poder realizar el diagnóstico prenatal del feto.

La transmisión es autosómica recesiva, por lo que las parejas en riesgo (ambos progenitores portadores de una variante patogénica) tienen una probabilidad del 25% de tener un descendiente afecto en cada embarazo.

A fecha de hoy, no se dispone de un tratamiento específico y eficaz para la enfermedad de Sandhoff. El manejo es sintomático.

En las formas pediátricas, la gravedad se correlaciona con la edad de inicio, con una regresión más rápida en la forma infantil precoz que conduce al fallecimiento alrededor de los 2 a 4 años de edad, mientras que en la forma juvenil el fallecimiento ocurre en la segunda década de vida. En las etapas avanzadas de la enfermedad, todos los pacientes presentan epilepsia farmacorresistente. En la forma adulta, la enfermedad suele ser de progresión muy lenta y puede alargarse durante décadas. Los pacientes quedan progresivamente discapacitados, pueden perder la capacidad de deambular y presentan dificultades para utilizar las extremidades superiores, hablar, tragar y, excepcionalmente, pueden mostrar afectación de la capacidad cognitiva.

Última actualización: octubre 2023 - Revisores expertos: Dr Bénédicte HERON | MetabERN* - Dr Yann NADJAR

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