Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

La prévalence de la maladie est de 1/380 000 naissances vivantes.

Le tableau clinique est presque identique à celui de la maladie de Tay-Sachs : trois formes ont été décrites en fonction de l'âge auquel la maladie se déclare. La forme infantile débute entre 3 et 6 mois de vie pour le type infantile précoce (< 12 mois) et entre 12 et 24 mois de vie pour le type infantile tardif. Les signes les plus précoces sont une réaction de sursaut incessante au bruit et une perte progressive de la vision. Une régression psychomotrice apparaît au cours du second semestre de vie avec une hypotonie, une amaurose, une épilepsie rapidement pharmacorésistante et une macrocéphalie progressive. Une tache rouge cerise sur la macula est presque toujours présente et fortement indicatrice du diagnostic, bien que non spécifique. Une légère viscéromégalie ou cardiomyopathie peut être observée dans la forme infantile de la maladie de Sandhoff, contrairement à la forme infantile de la maladie de Tay-Sachs. Une faiblesse musculaire progressive est observée, entraînant une paralysie. La maladie dégénère en un état de décérébration et est létale pendant l'enfance. La forme juvénile se déclare entre l'âge de 2 et 10 ans par une ataxie cérébelleuse progressive, une dystonie, des troubles du comportement et une régression cognitive. Le décès survient dans la deuxième décennie de vie. La forme adulte débute aux alentours de 10 ans ou plus tard, et n'est souvent pas diagnostiquée avant l'âge adulte. L'apparition de la maladie est insidieuse et son évolution progressive. Deux présentations cliniques initiales sont décrites : i) faiblesse des membres inférieurs proximaux avec amyotrophie due à une neuropathie motrice (mimant une amyotrophie spinale progressive ; premier symptôme : difficulté à monter les escaliers) qui finit par s'étendre aux membres supérieurs et aux parties distales des membres ; ii) ataxie cérébelleuse généralisée (plus rarement dystonie). La neuropathie motrice est presque toujours observée au cours de l'évolution de la maladie, et d'autres symptômes moteurs peuvent également apparaître (dysarthrie, troubles de la déglutition). Les fonctions cognitives ne sont généralement pas atteintes.

Le gène pathogène HEXB code pour la sous-unité bêta de l'hexosaminidase A et de l'hexosaminidase B, et se situe sur le chromosome 5 (5q13.3).

L'activité enzymatique des hexosaminidases A et B dans les leucocytes sanguins est toujours très faible par rapport aux valeurs normales (autour de 0 % pour la forme infantile sévère et autour de 10 à 15 % pour la forme adulte). Le diagnostic doit être confirmé par séquençage du gène HEXB. Le diagnostic peut d'abord être suggéré en identifiant les mutations pathogènes à partir d'un panel de gènes ou d'un séquençage du génome ou de l'exome. Il doit ensuite être confirmé en dosant l'activité enzymatique des hexosaminidases A et B. Une excrétion urinaire anormale d'oligosaccharides peut être détectée chez les patients atteints de la maladie de Sandhoff.

La gangliosidose à GM2 variant AB (mutation du gène GM2A) peut parfaitement imiter les maladies de Sandhoff ou de Tay-Sachs, mais avec une activité enzymatique normale des hexosaminidases A et B. Chez l'adulte, les diagnostics différentiels visent à écarter l'atrophie musculaire spinale proximale et les maladies autosomiques récessives à l'origine d'une ataxie cérébelleuse (maladie de Niemann-Pick type C).

Le diagnostic prénatal est disponible. Une analyse complète de l'activité des hexosaminidases A et B et un séquençage du gène HEXB chez le proposant et les deux parents sont requis avant de procéder au diagnostic prénatal chez le foetus.

La transmission est autosomique récessive. Les couples à risque (les deux parents sont porteurs de la mutation pathogène) ont un risque de 25 % d'avoir un enfant atteint de la maladie à chaque grossesse.

Il n'existe aucun traitement spécifique efficace pour cette maladie. Le traitement est symptomatique.

Pour les formes pédiatriques, la sévérité est corrélée à l'âge auquel la maladie se déclare, avec une régression plus rapide en cas de forme infantile précoce entraînant le décès du patient entre l'âge de 2 et 4 ans, alors que le décès survient dans la seconde décennie de vie en cas de forme juvénile. Tous les patients présentent une épilepsie pharmacorésistante aux stades avancés de la maladie. Dans la forme adulte, la maladie progresse généralement très lentement et peut durer des décennies. Les patients sont progressivement handicapés, peuvent perdre la marche et avoir des difficultés à utiliser leurs membres supérieurs, à parler et à avaler. Plus rarement, des symptômes cognitifs peuvent être observés.

Dernière mise à jour : octobre 2023 - Editeur(s) expert(s) : Dr Bénédicte HERON | MetabERN* - Dr Yann NADJAR

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