Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Seit der erstmaligen Beschreibung im späten 19. Jahrhundert wurden in der Literatur etwa 220 Fälle von angeborener erythropoetischer Porphyrie (CEP) gemeldet.

Die Erkrankung manifestiert sich in der Regel bei der Geburt als extrem schwere, mutilierende Lichtempfindlichkeit der Haut, die manchmal durch eine Phototherapie zur Behandlung der Neugeborenengelbsucht entdeckt wird. Zu den Hauptsymptomen gehören rasch erosive, bullöse Hautläsionen auf lichtexponierten Flächen (Hände, Gesicht, Füße), die zu mutilierenden Läsionen und behindernden retraktiven Narben führen können. Hypertrichose ist häufig. Der Urin ist oft rosa bis dunkelrot und färbt die Windeln der betroffenen Säuglinge. Bei schweren Formen zeigen die Patienten eine mehr oder weniger ausgeprägte Hämolyse. In Verbindung mit einer hämolytischen Anämie kann eine ausgeprägte Splenomegalie auftreten. Die Knochen sind immer betroffen, die Knochenarchitektur ist ausgedünnt und es besteht die Gefahr multipler Frakturen.

CEP wird durch einen Mangel an Uroporphyrinogen-III-Synthase (UROS, das vierte Enzym im Häm-Biosyntheseweg) verursacht, was zu einer massiven Anhäufung von isomeren Typ-I-Porphyrinen (Uro- und Coproporphyrinen) im Knochenmark führt. Der Enzymmangel ist auf Mutationen des UROS-Gens (10q26.2) zurückzuführen, das für UROS kodiert. Durch die Identifizierung sogenannter ,,schwerer'' oder ,,mittelschwerer'' Mutationen konnte eine gewisse Genotyp-Phänotyp-Korrelation nachgewiesen werden. In 50 % der Fälle liegt die ,,schwere'' C73R-Mutation vor.

Die Diagnose kann aufgrund der massiven Anhäufung von isomeren Porphyrinen des Typs I in Urin und Blut leicht gestellt werden. Der Nachweis eines UROS-Mangels in den roten Blutkörperchen und die Identifizierung der ursächlichen Mutationen im UROS-Gen bestätigen die Diagnose.

Die Differentialdiagnose umfasst hepatoerythropoetische Porphyrie, Porphyria cutanea tarda, akute hepatische Porphyrie mit kutaner Ausprägung und Epidermolysis bullosa.

Bei Risikofamilien ist eine vorgeburtliche Diagnose durch Fruchtwasseranalyse, UROS-Enzymaktivitätstest und/oder molekulargenetische Analyse von Fruchtwasserzellen möglich.

Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer heterozygoten pathogenen Variante) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie darüber informiert werden, dass bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % besteht, ein betroffenes Kind zu bekommen.

Ein intensiver vorbeugender Lichtschutz ist notwendig, um Hautläsionen und deren Verschlimmerung zu vermeiden. Er umfasst die für erythropoetische Protoporphyrie vorgeschlagenen vorbeugenden Maßnahmen. Das Risiko einer Infektion der Läsionen ist konstant, wird aber im Allgemeinen durch eine Antibiotikatherapie kontrolliert. Hämolytische Anämie, Milzsequestrierung und Thrombozytopenie kennzeichnen den Schweregrad der Erkrankung, die häufig wiederholte Bluttransfusionen und eine damit verbundene Eisenüberladung erfordert, die oft schwer zu behandeln ist. Eine Splenektomie ist oft notwendig. Die Induktion eines Eisenmangels bei moderaten Formen von CEP durch sorgfältige Aderlässe hat sich in einigen Fällen als wirksam erwiesen und könnte eine lebenslange unterstützende Behandlungsoption sein, die von den Patienten und ihren Familien unterschiedlich gut angenommen wird. Die allogene Knochenmarktransplantation ist nach wie vor die kurative Behandlung der Wahl bei CEP, mit spektakulären Ergebnissen, darunter das Verschwinden der hämolytischen Anämie und die Heilung von Hautläsionen.

Bei schweren Formen wird die Prognose von hämolytischer Anämie und vor allem Thrombozytopenie dominiert, was die Lebenserwartung der Patienten stark verkürzen kann. Multiple Frakturen führen häufig zu motorischen Behinderungen. Zur Behandlung der CEP wird derzeit eine ex vivo Gentherapie mit Knochenmarkzellen entwickelt.

Aktualisiert am: März 2024 - Gutachter : Dr Neila TALBI | MetabERN*

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