Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Depuis sa description à la fin du XIXe siècle, environ 220 cas de porphyrie érythropoiétique congénitale (PEC) ont été rapportés dans la littérature.

La maladie se manifeste le plus souvent dès la naissance par une photosensibilité cutanée extrêmement sévère et mutilante, parfois révélée par la photothérapie d'un ictère néonatal. Les principaux symptomes incluent des lésions cutanées bulleuses rapidement érosives au niveau des surfaces photoexposées (mains, visage, pied) pouvant évoluer vers des lésions mutilantes et des cicatrices rétractiles invalidantes. Une hypertrichose est habituelle. Les urines sont souvent rosées à rouge sombre et colorent les couches des nouveaux-nés atteints. Dans les formes sévères, les patients présentent une hémolyse plus ou moins intense. Une splénomégalie importante peut apparaître, liée à l'anémie hémolytique. Une atteinte osseuse est constante avec raréfaction de la trame et risque de fractures multiples.

La PEC est due à un déficit en uroporphyrinogène-synthase (UROS, quatrième enzyme de la chaîne de biosynthèse de l'hème) qui entraîne une accumulation massive, dans la moelle osseuse, de porphyrines de type isomérique I (uro et coproporphyrines). Le déficit enzymatique est dû à des mutations du gène UROS (NM_000375.3), codant pour l'UROS. On a pu mettre en évidence un certain degré de liaison génotype-phénotype par l'identification de mutations dites « sévères » ou « modérées ». Dans 50 % des cas, on note la présence de la mutation « sévère » C73R.

Le diagnostic est facilement posé à partir de la mise en évidence d'accumulation massive de porphyrines de type isomérique I dans les urines et le sang. La mise en évidence d'un déficit en UROS dans les globules rouges et l'identification de mutations causales du gène UROS permettent de confirmer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel vise à écarter la porphyrie hépatoérythropoïétique, la porphyrie cutanée tardive, les porphyries hépatiques aiguës à expression cutanée et les épidermolyses bulleuses.

Dans les familles à risque, un diagnostic anténatal est possible par analyse du liquide amniotique, dosage de l'activité enzymatique UROS et/ou analyse de génétique moléculaire dans les cellules amniotiques.

Le mode de transmission est autosomique récessif. Le conseil génétique doit être proposé aux couples à risque (les deux parents sont porteurs d'un variant pathogène hétérozygote) les informant que le risque de transmission de la maladie à l'enfant à chaque grossesse est de 25 %.

Une photoprotection intense préventive est nécessaire pour éviter l'apparition de lésions cutanées et leur aggravation. Elle reprend les mesures préventives proposées dans la protoporphyrie érythropoïétique. Le risque d'infection des lésions est constant mais généralement maîtrisé par l'antibiothérapie. L'anémie hémolytique, la séquestration splénique et la thrombocytopénie font toute la gravité de la maladie nécessitant souvent des transfusions répétées avec comme conséquence une surcharge en fer dont la prise en charge est souvent difficile. Une splénectomie est souvent nécessaire. L'induction d'une carence en fer dans les formes modérées de PEC par la réalisation de phlébotomies prudentes s'est montrée efficace dans certains cas et pourrait constituer une option thérapeutique suspensive à vie, plus ou moins acceptée des patients et de leurs familles. L'allogreffe de moelle osseuse reste le traitement curatif de choix de la PEC donnant des résultats spectaculaires avec disparition de l'anémie hémolytique et cicatrisation des lésions cutanées.

Dans les formes sévères, le pronostic est dominé par l'anémie hémolytique et surtout la thrombocytopénie qui peut grandement diminuer l'espérance de vie des patients. Les fractures multiples conduisent souvent à une invalidité motrice. Pour le traitement de la PEC, un projet de thérapie génique ex vivo de cellules de la moelle osseuse est en cours d'élaboration.

Dernière mise à jour : mars 2024 - Editeur(s) expert(s) : Dr Neila TALBI | MetabERN*

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