Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist die häufigste und schwerste Form der akuten hepatischen Porphyrie. Ihre Prävalenz in Europa liegt bei etwa 1/75.000. Die Krankheit manifestiert sich in der Regel nach der Pubertät und betrifft überwiegend Frauen (80 % der Fälle).

Die Patienten leiden unter intermittierenden neuroviszeralen Anfällen, die mehrere Tage andauern und sich über mehrere Wochen wiederholen. Sie äußern sich in starken Bauchschmerzen (>95 % der Patienten), neurologischen Störungen und/oder psychischen Störungen. Die Bauchschmerzen gehen sehr häufig mit Schmerzen im unteren Rückenbereich einher, die in die Beine ausstrahlen, sowie mit Übelkeit, Erbrechen und schwerer Verstopfung. Es können verschiedene psychische Störungen beobachtet werden: Reizbarkeit, emotionale Sensibilität, depressive Störungen, Angstzustände und, seltener, auditive oder visuelle Halluzinationen, Desorientierung und Verwirrtheit. Neurologische Manifestationen können sowohl das zentrale als auch das periphere Nervensystem betreffen (Myalgie, Parese, aufsteigende schlaffe Lähmung der Gliedmaßen oder Krämpfe) und zu schweren Komplikationen wie motorischer Lähmung führen. Tachykardie und Hyponatriämie treten häufig während der Anfälle auf. In seltenen Fällen von Herzrhythmusstörungen oder Atemlähmung können die Anfälle tödlich verlaufen. Die Anfälle werden meist durch exogene Faktoren (porphyrinogene Medikamente, Alkohol, Infektionen, kalorienarme Ernährung, Stress) und/oder endogene Faktoren (hormonell, im Zusammenhang mit dem Menstruationszyklus) ausgelöst.

Die Krankheit wird durch einen Mangel an Porphobilinogen-Deaminase (PBG-D), dem dritten Enzym im Häm-Biosyntheseweg, verursacht. Dieser Mangel führt zu einer Anreicherung von Porphyrinen und ihren Vorläufern (Aminolävulinsäure, ALA, und Porphobilinogen, PBG) in der Leber. Der Enzymmangel ist auf Mutationen des HMBS-Gens (11q23.3) zurückzuführen, welches PBG-D kodiert.

Eine rötliche oder braune Verfärbung des Urins nach Exposition gegenüber warmem Licht deutet auf die Erkrankung hin. Die Diagnose basiert auf signifikant erhöhten Konzentrationen von PBG (pathognomonisch für akute Porphyrie) und ALA im Urin sowie einer 50-prozentigen Restaktivität von PBGD in den roten Blutkörperchen (die jedoch nicht immer während der Anfälle festgestellt wird). Die Identifizierung einer ursächlichen Mutation des HMBS-Gens bestätigt die Diagnose.

Die Differentialdiagnose umfasst andere akute hepatische Porphyrien und basiert auf der Porphyrinanalyse in Urin, Stuhl und Plasma.

Familien mit einem Risiko für homozygote akute intermittierende Porphyrie (AIP) kann eine pränatale Diagnose angeboten werden.

Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit sehr geringer Penetranz. Patienten und ihren Familien wird eine genetische Beratung empfohlen, um Personen zu identifizieren, bei denen das Risiko besteht, die Krankheit zu entwickeln oder weiterzugeben.

Akute Anfälle müssen als medizinischer Notfall betrachtet und durch Injektion von humanem Häm und/oder Perfusion von Kohlenhydraten behandelt werden. Die Behandlung umfasst die Beseitigung eines oder mehrerer Auslöser, die Linderung von Schmerzen (Opioide), Erbrechen und Angstzuständen sowie die Vorbeugung von Anfällen (Vermeidung von Auslösern, insbesondere Medikamenten).

In den meisten Fällen treten AIP-Anfälle im Erwachsenenalter nicht erneut auf und die Krankheit verläuft nur selten progressiv. Bei einigen Patienten können jedoch erneut Anfälle auftreten, sodass wiederholte Injektionen von humanem Häm erforderlich sind. Eine neue ALAS1-siRNA-basierte Behandlung zur Vorbeugung des Wiederauftretens von schwerwiegenden akuten Anfällen könnte vorgeschlagen werden, wodurch die Notwendigkeit einer Lebertransplantation verzögert werden könnte. AIP ist ein Risikofaktor für die langfristige Entwicklung von Leberzellkarzinomen und chronischem Nierenversagen. Zur Erkennung dieser chronischen Komplikationen wird eine jährliche Überwachung empfohlen.

Aktualisiert am: März 2024 - Gutachter : Dr Neila TALBI | MetabERN*

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