Connaissances sur les maladies rares et les médicaments orphelins

Il s'agit de la plus fréquente et la plus sévère des porphyries hépatiques aiguës. Sa prévalence en Europe est de l'ordre de 1/75 000. En général, la maladie se manifeste après la puberté et affecte préférentiellement les femmes (80 % des cas).

Les patients souffrent de crises neuro-viscérales intermittentes qui peuvent durer plusieurs jours et se répéter sur plusieurs semaines. Elles se manifestent par des douleurs abdominales très intenses (> 95 % des patients), des troubles neurologiques et/ou des troubles psychiques. Les douleurs abdominales sont très souvent associées à des lombalgies irradiant vers les members inférieurs et à des nausées, des vomissements et à une constipation opiniâtre. Différents troubles psychiques peuvent être observés : irritabilité, émotivité, syndrome dépressif, anxiété et, plus rarement, hallucinations auditives ou visuelles, désorientation et confusion mentale. Les manifestations neurologiques peuvent affecter aussi bien le système nerveux central que périphérique (myalgies, parésies, paralysie flasque ascendante des membres ou convulsions) et entraîner des complications sévères, telles qu'une tétraplégie. Une tachycardie et une hyponatrémie sont fréquentes durant les crises. En cas d'arythmie cardiaque ou de paralysie respiratoire (rare) la crise peut être fatale. Les crises sont le plus souvent déclenchées par des facteurs exogènes (médicaments porphyrinogéniques, alcool, infections, régime hypocalorique, stress) et/ou endogènes (hormonaux, liés au cycle menstruel).

La porphyrie aiguë intermittente (PAI) est due à un déficit en porphobilinogène désaminase (PBGD; troisième enzyme de la chaîne de biosynthèse de l'hème) qui entraîne une accumulation de précurseurs des porphyrines dans le foie (acide delta aminolévulinique, ALA et porphobilinogène, PBG). Le déficit enzymatique est dû à des mutations du gène HMBS (11q23.3; NM_000190.4) codant pour la PBGD.

Une coloration rouge ou rose d'urines constatée à la suite de l'exposition à la lumière chaude est évocatrice de la maladie. Le diagnostic est posé à partir de la mise en évidence de concentrations significativement élevées en PBG (pathognomonique de la crise aiguë de porphyrie) et ALA dans les urines et d'une activité PBGD résiduelle de 50 % dans les globules rouges (mais pas toujours retrouvée lors les crises). L'identification d'une mutation causale du gène HMBS vient étayer le diagnostic.

Le diagnostic différentiel visant à écarter les autres porphyries hépatiques aiguës repose sur l'analyse des porphyrines dans les urines et, surtout, les selles et le plasma.

Un diagnostic anténatal peut être proposé dans les familles à risque de PAI homozygote

La transmission est autosomique, dominante et la pénétrance très faible. Un conseil génétique est recommandé aux patients et à leurs familles en vue d'identifier les individus susceptibles de développer ou transmettre la maladie.

Lorsqu'une crise aiguë est confirmée, son traitement par injection d'hémine humaine et/ou par perfusion d'hydrates de carbone devient une urgence thérapeutique. La prise en charge inclut la suppression du ou des facteurs déclenchants, le soulagement de la douleur (opiacés), des vomissements et de l'anxiété, puis la prévention des crises (évitement des facteurs déclenchants, notamment médicamenteux).

Dans la plupart des cas, les crises aiguës de PAI ne se reproduisent pas pendant toute la vie adulte et la maladie est rarement évolutive. Cependant, chez certains patients, les crises peuvent être récidivantes, nécessitant des injections répétées et rapprochées d'hémine humaine. Un nouveau traitement à base de siRNA ALAS1 préventif de la récurrence des crises aiguës invalidantes peut être proposé, éloignant ainsi le recours à la transplantation hépatique. La PAI est un facteur de risque pour le développement à terme de carcinome hépatocellulaire et d'insuffisance rénale chronique. Une surveillance annuelle est proposée pour le dépistage de ces complications chroniques.

Dernière mise à jour : mars 2024 - Editeur(s) expert(s) : Dr Neila TALBI | MetabERN*

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