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La prevalenza non è nota. La malattia rappresenta uno dei difetti congeniti del metabolismo più rari. Si stima che la prevalenza alla nascita sia inferiore a 1/200.000.

Di solito la malattia esordisce nelle prime ore, nei primi giorni o nelle prime settimane di vita, ma può manifestarsi anche nella prima infanzia. In genere i pazienti presentano scarso appetito, vomito, letargia, irritabilità, ipotonia e dermatite esfoliativa. Presentano inoltre disturbi metabolici, che comprendono l'acidosi chetolattica, l'acidemia (-uria) organica e l'iperammoniemia. In assenza di trattamento, i neonati possono sviluppare crisi epilettiche non trattabili, edema cerebrale e coma, e spesso presentano ritardo della crescita e dello sviluppo.

La malattia è causata dalle mutazioni del gene HLCS (21q22.1), che causano una riduzione dell'attività della olocarbossilasi sintetasi (HCS). Questo enzima svolge un ruolo fondamentale nel legame covalente della biotina con diverse carbossilasi biotina-dipendenti, la cui attività necessita della vitamina. Il mancato legame alla biotina esita in un deficit multiplo della carbossilasi e nell'accumulo anomalo di diversi acidi organici specifici.

In alcuni pazienti la malattia viene individuata con lo screening neonatale, che evidenzia anomalie degli acidi organici coerenti con il deficit multiplo di carbossilasi. La diagnosi si basa sul quadro clinico e sulle anomalie caratteristiche degli acidi organici, ed è confermata dall'analisi dell'attività enzimatica nei leucociti o nei fibroblasti, oppure dall'analisi delle mutazioni.

La diagnosi differenziale basata sulle anomalie degli acidi organici si pone con il deficit di biotinidasi e con i deficit isolati di carbossilasi. Inoltre, è necessario escludere i difetti del ciclo dell'urea (in presenza di iperammoniemia), la sepsi e altri difetti congeniti del metabolismo (associati ad anomalie neurologiche e crisi epilettiche nel periodo neonatale).

La diagnosi prenatale si basa sull'analisi degli acidi organici mediante tecniche di diluizione degli isotopi stabili sugli amniociti, sul dosaggio dell'attività enzimatica della HCS negli amniociti o sull'analisi delle mutazioni sul DNA prelevato dai villi coriali o dagli amniociti.

La trasmissione è autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica per le coppie a rischio (nelle quali entrambi i genitori sono portatori di una mutazione patogenetica) per informale della probabilità del 25% di avere un figlio affetto ad ogni gravidanza.

Il trattamento di prima scelta si basa sull'integrazione di biotina libera, che può migliorare il quadro clinico dei pazienti sintomatici con deficit enzimatico e prevenire la comparsa di alcuni o di tutti i sintomi nei soggetti ancora asintomatici ma affetti dalla malattia. Il trattamento deve essere avviato il più presto possibile dopo la diagnosi e deve proseguire per tutta la vita. I pazienti devono essere monitorati per le eventuali complicanze ad esordio tardivo e per verificare la compliance alla terapia. Un trattamento tempestivo e continuativo permette di ridurre considerevolmente i sintomi, anche se alcuni pazienti sviluppano complicanze malgrado l'appropriatezza del trattamento, e spesso necessitano di dosaggi più elevati di biotina.

In assenza di una diagnosi precoce e di un trattamento tempestivo la mortalità è elevata. La morbilità nei soggetti che sopravvivono dipende dalla tempestività della diagnosi e dal danno prodotto dalle crisi metaboliche.

Ultimo aggiornamento: agosto 2020 - Revisore(i) esperto(i): Dr Barry WOLF