Wissen über seltene Krankheiten und Orphan Drugs

Die Prävalenz des Holocarboxylase-Synthertase-(HSC)-Mangels ist nicht bekannt, er gehört aber zu den seltensten angeborenen Stoffwechseldefekten. Bei lebend Geborenen liegt die Prävalenz unter 1:200.000.

Die Symptome setzen in der Regel innerhalb von Stunden, Tagen oder Wochen nach der Geburt ein, teilweise aber auch erst im Kleinkindalter oder in der frühen Kindheit. Die Betroffenen haben schlechten Appetit, erbrechen, sind lethargisch oder irritabel, es bestehen Muskelhypotonie und exfoliative Dermatitis. Metabolische Veränderungen sind Keto-/Laktatazidose, Organoazidämie (-urie) und Hyperammonämie. Ohne Behandlung können die Kinder therapieresistente Krampfanfälle, Hirnödem und Koma entwickeln, oft sind Wachstum und Entwicklung verzögert.

Ursache des Holocarboxylase-Synthetase-Mangels sind Mutationen im HLCS-Gen (21q22.1), die zu verminderter Aktivität der HCS führen. Dieses Enzym bindet Biotin kovalent an die verschiedenen biotinabhängigen Carboxylasen, die dieses Vitamin für ihre Aktivität benötigen. Mangelhafte Biotinbindung führt zum multiplen Carboxylasemangel mit der spezifischen und abnormen Anhäufung verschiedener organischer Säuren.

Einige Betroffene werden im Rahmen des Neugeborenenscreenings durch den Nachweis abnormaler organischer Säuren identifiziert, die auf einen Mangel an multiplen Carboxylsäuren hindeuten. Die Diagnose basiert auf klinischen Anzeichen und typischen Anomalien der organischen Säuren. Die Diagnose kann durch Enzymaktivitätstests in Leukozyten oder Fibroblastenextrakten oder durch Mutationsanalyse bestätigt werden.

Auf der Grundlage der organischen Säuren sind bei der Differentialdiagnose unter anderem Biotinidase-Mangel und isolierter Carboxylase-Mangel in Betracht zu ziehen. Weitere Differentialdiagnosen sind Störungen des Harnstoffzyklus (aufgrund einer Hyperammonämie) sowie Sepsis und andere angeborene Stoffwechselstörungen (aufgrund von neurologischen Störungen und Krämpfen in der Neugeborenenperiode).

Eine vorgeburtliche Diagnose ist möglich (i) durch Quantifizierung der organischen Säuren mit Isotopenverdünnungs-Techniken im Fruchtwasser, (ii) durch enzymatische Bestimmung der HCS-Aktivität in Amniozyten und (iii) durch Mutationsanalyse nach Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese.

Der HCS-Mangel wird autosomal-rezessiv vererbt. Risikopaaren (beide Personen sind Träger einer krankheitsverursachenden Mutation) sollte eine genetische Beratung angeboten werden, in der sie über das 25 %ige Risiko informiert werden, bei jeder Schwangerschaft ein betroffenes Kind zu bekommen.

Die primäre Behandlung des HCS-Mangels besteht in der Supplementierung mit freiem Biotin. Hierdurch kann der klinische Zustand der symptomatischen Individuen mit Enzymmangel gebessert und das Auftreten einiger oder aller Symptome bei (noch) asymptomatischen Individuen mit dem Enzymdefekt verhindert werden. Die Behandlung muss nach der Diagnose schnellstmöglich begonnen und lebenslang fortgeführt werden. werden. Die betroffenen Individuen müssen wegen möglicher Spätkomplikationen und der Einhaltung der Therapie regelmäßig kontrolliert werden. Rechtzeitige und dauerhafte Therapie kann die Symptome erheblich abmildern, jedoch entwickeln einige Patienten trotz angemessener Behandlung Komplikationen und benötigen dann eine höhere Biotindosis.

Ohne Frühdiagnose und Therapie ist die Mortalität hoch. Der Zeitpunkt der Diagnose und das Ausmaß der Schädigung während metabolischer Krisen bestimmen die Morbidität der überlebenden Patienten.

Aktualisiert am: September 2020 - Gutachter : Dr Barry WOLF