Conocimiento sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos

La prevalencia exacta de la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (DHCS) es desconocida, aunque el trastorno es uno de los errores congénitos del metabolismo menos frecuentes. La prevalencia estimada al nacimiento es inferior a 1/200.000.

El inicio clínico suele ocurrir a las pocas horas, días o semanas del nacimiento, aunque puede debutar en la lactancia o en la primera infancia. Los individuos con este trastorno suelen presentar inapetencia, vómitos, letargia, irritabilidad, hipotonía y dermatitis exfoliativa. Metabólicamente, manifiestan acidosis cetoláctica, acidemia (aciduria) orgánica e hiperamonemia. En ausencia de tratamiento, los lactantes afectados pueden desarrollar crisis epilépticas intratables, edema cerebral y coma. Los niños a menudo presentan retrasos en el crecimiento y en el desarrollo.

La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (DHCS) está causada por mutaciones en el gen HLCS (21q22.1) que resultan en una reducción de la actividad de la holocarboxilasa sintetasa (HCS). Esta enzima es importante en el enlace covalente de la biotina en diversas carboxilasas dependientes de biotina que necesitan la vitamina para su actividad. Un fallo en la unicón de la biotina da lugar a una deficiencia múltiple de carboxilasas y la acumulación de varios ácidos orgánicos anómalos específicos.

Algunos individuos afectados se identifican mediante cribado neonatal con la detección de ácidos orgánicos anómalos, compatible con la deficiencia múltiple de carboxilasas. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y en las anomalías típicas de los ácidos orgánicos. El diagnóstico puede confirmarse mediante ensayos de actividad enzimática en extractos de leucocitos o fibroblastos, o mediante el análisis de las mutaciones.

Las enfermedades basadas en ácidos orgánicos que deben considerarse para el diagnóstico diferencial incluyen la deficiencia de biotinidasa y las deficiencias aisladas de las carboxilasas. Otros trastornos a considerar incluyen los defectos del ciclo de la urea (en base a la presencia de hiperamonemia) y la sepsis y otros errores congénitos del metabolismo (basados en la afectación neurológica y las crisis epilépticas en el periodo neonatal).

El diagnóstico prenatal se puede realizar mediante el análisis de ácidos orgánicos con técnicas de dilución de isótopos estables en el líquido amniótico, la determinación enzimática de la actividad de la HCS en amniocitos, o el análisis de mutaciones en el ADN de la biopsia de vellosidades coriónicas o en la amniocentesis.

La transmisión es autosómica recesiva. Se debe ofrecer asesoramiento genético a las parejas de riesgo (en las que ambos individuos son portadores de una mutación causante de la enfermedad) informándoles que tienen un 25% de probabilidad en cada embarazo de tener un hijo afectado.

El tratamiento principal para la DHCS es la suplementación con biotina libre, que puede mejorar el estado clínico de los individuos sintomáticos con la deficiencia del enzima y prevenir el desarrollo de alguno o todos los síntomas en los individuos asintomáticos que presentan el trastorno. El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible tras el diagnóstico y debe continuar de por vida. Los individuos afectos deben ser monitorizados para detectar complicaciones de aparición tardía y para verificar el cumplimiento de la terapia. El tratamiento precoz y continuo permite reducir considerablemente los síntomas, aunque algunos pacientes desarrollan complicaciones a pesar del tratamiento, requiriendo a menudo dosis mayores de biotina.

En ausencia de un diagnóstico y un tratamiento temprano, la mortalidad es alta. La morbilidad en los individuos afectados que sobreviven depende tanto del momento del diagnóstico como del grado de daño asociado a las crisis metabólicas.

Última actualización: septiembre 2020 - Revisores expertos: Dr Barry WOLF